构建线粒体靶向硝基咪唑，用于缺氧肿瘤靶向成像与放化疗协同治疗

放射治疗是现代肿瘤治疗的主要手段之一。然而，肿瘤严重缺氧微环境，导致缺少致肿瘤细胞DNA损伤的氧自由基，使其辐射耐受性是正常细胞的2～3倍，常成为各种肿瘤放疗失败甚至复发、转移的重要原因。因此，针对缺氧的放疗增敏剂在近些年受到了极大关注。其中，硝基咪唑类是目前研究较为成熟且具有发展前景的一类针对缺氧的放射增敏剂。硝基咪唑类化合物具有亲电子特性，在肿瘤缺氧环境生物还原酶的活化下，其亲电性更加增强，可直接与辐射产生的亲核生物大分子自由基（如核酸、蛋白质等）结合，使肿瘤细胞损伤固定下来，无法完成自我修复，从而加速其死亡（机理见图1）。国内外已经研发多种硝基咪唑类放疗增敏剂并应用于临床，如哌莫硝唑、尼莫拉唑以及我国自发研究的甘氨双唑钠等，均显示出具有较好增敏作用。然而，目前硝基咪唑类药物对肿瘤的选择性尚不理想，临床高剂量应用常造成严重的神经毒性，而低剂量又难以达到增敏的作用，严重限制了其疗效的进一步提高。

图1. 硝基咪唑（哌莫硝唑）基于缺氧的放疗增敏机理

三医大（陆医大）罗圣霖副研究员，近十年一直围绕一类具有肿瘤靶向的七甲川花菁类近红外小分子开展化学设计、合成以及成像引导下的肿瘤治疗研究，包括光动力治疗（Biomaterials, 2012）、化疗（Biomaterials, 2013; Advanced Materials, 2018；Science Advances, 2021）、光热光动力治疗（Advanced Functional Materials, 2016）、光热光动力化疗三模态治疗（Advanced Materials, 2017）等。鉴于该类分子具有优异的肿瘤靶向和近红外荧光成像特性，该课题组与哈佛医学院麻省总医院放射科Changning Wang教授联合，进一步提出将硝基咪唑与之进行化学共价连接，增强硝基咪唑在肿瘤缺氧部位的选择性分布，提高靶向放疗增敏作用，降低其毒副作用。同时，近红外成像可辅助肿瘤及其边界定位，为肿瘤精准放疗更增加可能性。为了成功实现这一设计，课题组在前期构效关系研究基础上，在肿瘤靶向七甲川花菁母核结构的N-烷基侧链引入2-硝基咪唑或5-硝基咪唑等不同衍生物，通过4T1细胞、皮下移植瘤、乳腺癌病人手术来源的PDX动物模型等逐步筛选与评价，最终发现808-NM2在缺氧肿瘤细胞中优先聚集与肿瘤近红外成像，并同步实现化疗和放疗协同抑制肿瘤生长与转移作用。更重要的是，808-NM2将硝基咪唑成功地带入肿瘤细胞线粒体，同步发挥放化疗的缺氧增敏协同抗肿瘤效应。鉴于线粒体在缺氧肿瘤细胞的生存和转移中扮演着非常重要作用，808-NM2有望将来应用于对放化疗抵抗的缺氧肿瘤治疗。

图2. 808-NM2的化学结构与线粒体靶向放化疗协同抑制肿瘤生长与转移的可能机制

该研究被Journal of Medicinal Chemistry 录用为第64卷6期（3月25日）的Front Cover Paper。第一作者为陈莎博士和余松涛副教授。本课题是在国家自然科学基金委(81773352，81402784), 国家留学基金委(201703170071) 以及重庆英才青年拔尖人才 (CQYC2020058690) 资助下完成的。

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Synthesis of Mitochondria-Anchored Nitroimidazoles with a Versatile NIR Fluorophore for Hypoxic Tumor-Targeting Imaging and Chemoradiotherapy

Sha Chen, Songtao Yu, Zaizhi Du, Xie Huang, Meng He, Shuang Long, Jing Liu, Yu Lan, Dong Yang, Hao Wang, Shuhui Li, An Chen, Yuhui Hao, Yongping Su, Changning Wang*, Shenglin Luo*

J. Med. Chem., 2021, 64, 3381–3391, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02250