双响应智能纳米药物用于特异性细菌结合和协同杀菌

多药耐药细菌感染已经成为日益严重的全球性健康问题。抗生素的滥用导致细菌耐药性不断提高，而新型抗生素的研发却逐渐趋于停滞。自上世纪80年代的研发高峰期过后，抗生素的研发速度逐年减缓。2000年之后获批的新型抗生素更是屈指可数，这使得我们必须加快开发新型治疗策略，在防止产生耐药性的同时有效对抗感染。

正电抗菌聚合物可通过破坏细菌细胞膜而有效杀灭耐药细菌，且其杀菌性能不受细菌耐药性的影响，因而被广泛应用于日用品消毒、医疗器械消毒、农业等领域。然而，抗菌聚合物在杀灭细菌的同时对人体细胞也具有较强的毒性，并且会引起溶血等一系列毒副作用，因此难以用于治疗人体内部的细菌感染。

为了解决细菌耐药性的问题，美国威斯康星大学麦迪逊分校宫绍琴教授课题组开发了一种包载抗生素的双响应纳米颗粒。该纳米颗粒可以特异性结合病原菌，利用抗生素和正电聚合物的协同杀菌作用有效治疗耐药细菌感染。纳米颗粒具有核壳结构，抗生素包裹于新型抗菌聚合物PBAE-G-B构成的纳米核心中，表面包覆有多糖外壳。多糖外壳具有很好的生物相容性，能够有效掩蔽内部的抗菌聚合物，避免其在血液循环中引发毒副作用。更重要的是，多糖外壳能够特异性结合细菌表面特定的凝集素，从而使纳米颗粒主动靶向体内病原菌。纳米颗粒核心的PBAE-G-B聚合物具有双响应特性。在生理环境中，PBAE-G-B具有疏水性，可自组装形成稳定的纳米核心并且包载疏水抗生素（如利福平等）。然而，在细菌感染的病理环境中（如弱酸性或高活性氧），PBAE-G-B可以转化成具有杀菌活性的正电聚合物，同时将包载的抗生素释放出来，进而杀灭耐药细菌。研究证实该抗菌聚合物与抗生素具有协同杀菌作用。正电聚合物能够扰乱细菌细胞膜并增加其通透性，有效帮助抗生素进入耐药细菌从而消除其固有耐药性。此外，研究者还将二硫键引入PBAE-G-B聚合物的主链，使其被哺乳动物细胞吞噬后能够快速降解成无毒小分子，从而进一步提高了纳米颗粒的生物安全性。

图1. 双响应智能纳米颗粒的化学结构与协同杀菌机理。

体外研究表明该纳米颗粒对弱酸（pH 6.0）和活性氧环境（150 µM H₂O₂）都显示出非常高的响应性。纳米颗粒能够特异性吸附在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）等耐药细菌的表面，展现出优异的杀菌效果并能够防止细菌耐药性的产生。此外，该纳米颗粒能够有效抑制细菌生物膜的形成并杀灭哺乳动物细胞内感染的病原菌。在小鼠动物模型中，纳米颗粒能够有效靶向并富集在感染组织中。该纳米颗粒在肺部感染和腹膜炎两种模型中均可有效抑制细菌感染，其体内杀菌效果与游离抗生素相比提高了2-3个数量级。

这一成果近期发表在国际权威期刊Advanced Materials，文章的第一作者是威斯康星大学麦迪逊分校的叶明舟博士和赵奕博士。

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A Dual-Responsive Antibiotic-Loaded Nanoparticle Specifically Binds Pathogens and Overcomes Antimicrobial-Resistant Infections

Mingzhou Ye, Yi Zhao, Yuyuan Wang, Miao Zhao, Nisakorn Yodsanit, Ruosen Xie, David Andes, Shaoqin Gong

Adv. Mater., 2021, DOI: 10.1002/adma.202006772