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金属-有机单层纳米片隔离酞菁用于高效线粒体靶向光动力学疗法

光动力学疗法(photodynamic therapy, PDT)利用光敏剂促进光向氧气的能量传递,生成活性氧物种(reactive oxygen species, ROS)并杀伤肿瘤细胞。衡量光敏剂的重要指标包括毒副作用、吸收波长、稳定性、ROS 产率、溶解度等,而目前应用于临床的光敏剂绝大部分为卟啉衍生物。酞菁,作为一类重要卟啉衍生物,拥有较长的吸收波长(650-800 nm)、较小的光敏副作用、高稳定性与高ROS产率,本应成为热门的PDT临床药物,然而由于其在水溶液中溶解性差且易聚沉,激发态易自身猝灭,导致ROS产率与PDT效能低下,还有待进一步开发研究。


金属-有机单层纳米片(nanoscale metal-organic layer, nMOL)——作为纳米金属-有机框架化合物(nanoscale metal-organic framework, nMOF)的二维版本,在同样拥有结构稳定性,生物相容性的情况下,更加促进了光敏剂的能量转移与ROS的扩散,是一类新兴的纳米光敏剂与药物运输平台。近日,美国芝加哥大学林文斌教授(点击查看介绍)实验室在期刊《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc.)中第一次报道了纳米MOL负载酞菁应用于癌症治疗的研究成果。研究团队将易聚沉的酞菁(文中化合物简称ZnOPPc)通过共价连接的方式在二维nMOL平台上空间隔离,从而极大程度上减少酞菁激发态的自身猝灭而提升ZnOPPc的ROS产率,同时,nMOL自身具有的线粒体靶向功能能够进一步提升PDT的功效,该产物在小鼠的两种结直肠癌模型中均获得了极佳的疗效。文章的共同第一作者是芝加哥大学博士研究生Geoffrey Nash罗韬堃


研究者首先合成并表征了酞菁的苯甲酸衍生物ZnOPPc与二维纳米材料Hf12-Ir nMOL,并通过ZnOPPc的羧酸替换Hf12-Ir nMOL 中二级结构单元的三氟乙酸,形成共价连接的ZnOPPc@nMOL。核磁共振氢谱(1H-NMR)、紫外-可见吸收光谱(UV-Vis)与原子力显微镜(AFM)均证明了ZnOPPc与nMOL的有效结合。透射电子显微镜(TEM)、粉末X射线衍射图样(PXRD)和动态光散射(DLS)的表征结果表明ZnOPPc@nMOL是晶态的纳米单层材料,并具有良好的稳定性。

图1. (a)ZnOPPc与ZnOPPc@nMOL的紫外-可见吸收光谱;(b)ZnOPPc @ nMOL的透射电镜图像;(c)Hf12-Ir nMOL和(d)ZnOPPc @ nMOL的原子力显微镜图像和高度(插图);Hf12-Ir nMOL和ZnOPPc @ nMOL在(e)乙醇中的数均直径和(f)粉末X射线衍射图样。


Hf12-Ir nMOL作为正电性二维材料,文献报道其具有良好的线粒体靶向功效。研究者们通过共聚焦显微镜发现酞菁共价修饰的ZnOPPc@nMOL同样拥有线粒体靶向现象。相比于游离的酞菁,ZnOPPc@nMOL还拥有极高的细胞摄取量与单线态氧产率,加之高效的线粒体靶向作用,使得ZnOPPc@nMOL具有极高的光毒性(IC50 = 0.11 μM)。同时,研究者们也表征了其PDT杀伤细胞的机理,即ROS对线粒体的损伤造成线粒体膜电势去极化(JC-1),进而导致线粒体释放细胞色素-c(cytochrome-c),最终诱导细胞凋亡(apoptosis)与钙网蛋白转移(CRT)。

图2. 共聚焦显微镜观察MC38细胞线粒体与Hf12-Ir nMOL(a)和ZnOPPc @ nMOL(b)的共定位(比例尺等于20 μm);(c)通过紫外可见光谱法量化细胞对ZnOPPc的摄取,N = 3;(d)PBS中ZnOPPc的释放曲线,N = 3;(e)通过SOSG试剂盒检测溶液中ZnOPPc,Hf12-Ir nMOL 和ZnOPPc @nMOL的活性氧生成效率; (f)通过MTS试剂盒分析ZnOPPc或ZnOPPc @ nMOL对MC38细胞PDT的体外疗效,N = 6。


图3.(a)JC-1试剂盒分析线粒体膜电位去极化;(b)从中释放细胞色素c(绿色),线粒体(红色);(c)SOSG试剂盒分析产生的单线态氧(绿色);(d)膜联蛋白-V(绿色)和PI(红色)显示的细胞凋亡染色;(e)通过细胞表面CRT表达检测到的免疫原性细胞死亡(绿色)。 (d)(e)中的细胞核被Hoechst 33342(蓝色)染色,所有细胞均为MC38细胞,所有比例尺均等于20 μm。


研究者们在两种小鼠结直肠肿瘤模型上(CT26 & MC38)验证了ZnOPPc@nMOL的癌症光动力治疗疗效。在这两种模型上,ZnOPPc@nMOL光照组均表现出良好的肿瘤抑制效果,且与其他对照组有显著差异。而通过对肿瘤样本切片的钙网蛋白(CRT)检测与脱氧核苷酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)检测,ZnOPPc@nMOL光照组也表现出最强的凋亡信号与免疫原性信号。

图4. 对带有CT26的BALB / c小鼠(a)和带有MC38的C57Bl / 6小鼠模型(b)的抗肿瘤治疗效果。 (c)ZnOPPc@nMOL光照组治疗MC38肿瘤后,细胞表面CRT的表达的共聚焦激光扫描显微镜成像(下)和细胞凋亡TUNEL(中)和H&E染色显示严重的细胞凋亡和坏死(上)。 H&E染色比例尺为50 μm,其余比例尺为20 μm。


综上所述,研究者们展示了一种通过共价连接酞菁光敏剂至阳离子Hf12-Ir nMOL实现空间分隔,避免聚集诱导的激发态自我猝灭,并靶向线粒体的PDT治疗策略。相比于游离态的光敏剂,ZnOPPc@nMOL的活性氧产率明显提高并展现了出色的抗癌功效。这项工作证明了二维纳米材料nMOL具有极高的靶向运输药物的潜力,尤其为那些具有非理想化或药代动力学特性的光敏剂提供了一个可靠的纳米输运平台。


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Nanoscale Metal–Organic Layer Isolates Phthalocyanines for Efficient Mitochondria-Targeted Photodynamic Therapy

Geoffrey T. Nash, Taokun Luo, Guangxu Lan, Kaiyuan Ni, Michael Kaufmann, Wenbin Lin*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.0c12330


团队(通讯作者)简介


林文斌教授于 1994 年在美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学系获博士学位。1994 至 1997 年在美国西北大学从事博士后研究。1997 年至 2001 年在美国布兰迪斯大学化学系任助理教授。2001 年到 2013 年任职于美国北卡罗来纳大学教堂山分校,并于 2011 年被聘为 Kenan 杰出教授。2013 年起担任美国芝加哥大学化学系 James Frank 教授席位。系中国科学院海外顾问组成员,香港研究资助委员会自然科学部委员(2012-2013 年度兼任主席), 美国国立卫生研究院 NANO Study Section 常务会员。2011 年入选美国科学促进会会士(AAAS fellow)。


林文斌教授所领导的研究团队是国际上最早进行理性设计合成金属-有机框架材料的团队之一,主要研究领域为功能材料、手性催化、光催化、纳米医学及化学药物设计等。林文斌教授研究组在 2005 年首次成功开发出有高手性选择性的金属有机框架化合物不对称催化剂,同时在利用金属有机框化合物发展非线性光学材料及人工光合作用方面的研究走在国际前列,所发展的具有二阶非线性光学性质的金属有机材料是是最早进行晶体工程方法控制金属有机化合物的尝试之一。近年来,林文斌教授团队创造性地开发了多种基于金属有机框架纳米粒子的生物可降解性、高药物载量以及分子可调控性的新型纳米抗癌药物并率先报导了局部纳米药物递送用于局部免疫激活与系统性免疫治疗相结合的癌症治疗新思路。为了推动相关产品的临床转化,林文斌教授创立了名为 Coordination Pharmaceuticals 的生物医药公司,目前已有三种药物开始临床 I 期研究。


林文斌教授目前已在包括 Nat. Chem., Nat. Biomed. Eng., Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Nat. Commun., Chem, Angew. Chem. Int. Ed 等世界顶级杂志上发表近 400 篇文章,文章被引用超过 57000 次 (h-index ≥113) ,同时他还担任多本著名杂志的顾问,比如 Chem. Sci., Chem. Mater., ACS Catal, Inorganic Chemistry Frontiers Asian J. Org. Chem.等,林文斌教授在科研工作中取得的卓越成就,使其于 2009 年入选由发表文章影响因子确定的 1999-2009 年度全球“ 十大化学家”(“Top ten chemists”,by Thomson Reuters)。


林文斌

http://www.x-mol.com/university/faculty/1445

课题组链接

http://linlab.uchicago.edu/index.html


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