ACS Nano┃新型仿生杂化纳米囊泡用于化疗免疫联合抗肿瘤研究

英文原题：Immunogenic Hybrid Nanovesicles of Liposomes and Tumor-derived Nanovesicles for Cancer Immunochemotherapy

通讯作者：张志平, 华中科技大学

作者：Mei Hu, Jiao Zhang, Li Kong, Yulin Yu, Qian Hu, Ting Yang, Yi Wang, Kun Tu, Qi Qiao, Xianya Qin, Zhiping Zhang

细胞衍生囊泡是纳米级别的膜囊泡，以外泌体、微粒或凋亡小体的形式被细胞外排，并稳定存在于几乎所有的体液中。细胞衍生囊泡包含核酸、脂质和蛋白质等多种生物分子，并介导细胞间的信息传递。其中，肿瘤衍生囊泡含有肿瘤抗原与内源性危险信号，可作为理想的非细胞疫苗，促进DC熟化，引发CD8⁺ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，从而预防肿瘤生长。尽管囊泡疫苗在一定程度上可预防多种肿瘤的生长，但由于肿瘤的低免疫原性或肿瘤免疫抑制微环境，肿瘤细胞仍可通过多种逃逸机制逃避免疫系统的识别与攻击，因此其作为治疗性疫苗效果并不理想。而特定化疗药物可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，提高肿瘤免疫原性，改善免疫抑制微环境，因此将免疫原性诱导剂与肿瘤细胞衍生囊泡联用有望增强抗肿瘤免疫效应。然而，肿瘤细胞衍生囊泡稳定性差，存在产量及粒径均一性问题，表面功能化复杂，且对不同理化性质药物的有效包载仍面临极大挑战，因而优化细胞衍生囊泡类递送系统显得十分必要。

为了解决上述问题，华中科技大学张志平教授开发了一种具有免疫活化作用与同源靶向性的新型仿生杂化纳米囊泡（LINVs）。这种LINV由同样具有磷脂双分子层的合成脂质体（LIPs）与肿瘤细胞衍生囊泡（TNVs）通过简单的水化挤出法融合而成，可稳定有效包封免疫原性诱导剂阿霉素（DOX@LINV）（图1A）。除了上述免疫学特性外，TNVs还具有良好的组织或细胞靶向能力，DOX@LINV一方面可靶向递送DOX至肿瘤组织诱导肿瘤产生免疫原性凋亡（ICD）效应，另一方面可直接活化DC细胞并诱导抗原特异性免疫反应，从而发挥化疗免疫协同作用抑制肿瘤生长（图1B）。

图1：（A）杂化纳米囊泡（LINVs）的制备过程及（B）化疗免疫联合抗肿瘤机制。

相关分析表明LIPs与TNVs可成功融合成具有球形囊泡结构的杂化囊泡，粒径约为100 nm（图2A-D）。通过对比LIPs、TNVs及LINVs三者的胶体稳定性及载药特性，LINVs展现出优良的胶体稳定性与高效载药特性（图2E-H）。

图2：杂化纳米囊泡的体外表征、稳定性及载药性能考察。

DOX@LINV可有效改善肿瘤免疫抑制微环境，促进效应CD8⁺ T细胞的浸润与炎性细胞因子释放，并减少免疫抑制细胞Treg的比例。结合DOX诱导的ICD效应与TNV诱导的抗原特异性T细胞免疫反应的协同作用下，DOX@LINV在多种肿瘤模型上均表现出良好的抗肿瘤效应（图3）。

图3：DOX@LINV对不同肿瘤的化疗免疫联合治疗作用

综上所述，通过将LIPs与TNVs融合所构建的仿生杂化纳米囊泡LINVs，既继承了脂质体与TNV的优势，同时规避了二者的劣势。由于促进了效应免疫细胞的浸润及免疫抑制微环境的调节，载药杂化纳米囊泡对多种肿瘤均表现出了显著的协同抑制作用。因此，LINV可作为理想的药物递送系统并结合其自身免疫活性来协同抑制肿瘤生长。

相关论文发表在ACS Nano 上，华中科技大学同济药学院博士研究生胡梅为文章的第一作者，华中科技大学同济药学院张志平教授为通讯作者。

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Immunogenic Hybrid Nanovesicles of Liposomes and Tumor-Derived Nanovesicles for Cancer Immunochemotherapy

Mei Hu, Jiao Zhang, Li Kong, Yulin Yu, Qian Hu, Ting Yang, Yi Wang, Kun Tu, Qi Qiao, Xianya Qin, and Zhiping Zhang*

ACS Nano, 2021, DOI: 10.1021/acsnano.0c09681

Publication Date: January 20, 2021

Copyright © 2021 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）