J Med Chem：用于治疗非肿瘤疾病的小分子激酶抑制剂

小分子激酶抑制剂作为癌症治疗药物已经获得巨大成功。例如，2020年美国FDA批准的38个小分子药物中，激酶抑制剂就占8个，用于治疗多种类型的癌症。然而，激酶表达失调并非只与肿瘤相关，也与多种其他疾病关联。多种证据表明，除了作为癌症疾病靶点，激酶还可以作为炎症、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、中枢神经性疾病、及各类传染病（如疟疾）等多类疾病的优势靶点（图1）。然而，针对这些疾病开发小分子激酶抑制剂药物难度很大。自2011年，第一个治疗非肿瘤疾病的小分子激酶抑制剂Ruxolitinib上市以来，FDA批准了10个可治疗非肿瘤疾病的小分子激酶抑制剂。这表明，无论是在癌症，还是在非肿瘤领域，小分子激酶抑制剂均已成为药物开发的热点。

图1. 激酶抑制剂可用于治疗各类疾病，包括癌症和非肿瘤性疾病。图片来源：J. Med. Chem.

近日，合肥工业大学廖晨钟教授（点击查看介绍）团队针对治疗非肿瘤疾病的小分子激酶抑制剂进行了详细综述，以“Small-Molecule Kinase Inhibitors for the Treatment of Nononcologic Diseases”为题发表在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。文章的第一作者是谢周令副教授，廖晨钟教授为通讯作者。

文章分为四部分。第一部分对小分子激酶抑制剂研发现状进行了概述，特别是对近年来FDA批准的10个有非肿瘤适应症的小分子激酶抑制剂进行了介绍（见图2）。这10个药物目前批准的适应症除癌症外，还包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、斑秃、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病、特发性肺纤维化、青光眼等。另外，针对其他多类非肿瘤性疾病，包括COVID-19，这些药物还处于临床研究之中。

图2. FDA批准的小分子激酶抑制剂，淡红色标记为用于治疗非肿瘤性疾病的小分子激酶抑制剂。图片来源：J. Med. Chem.

文章第二部分对已成功开发非肿瘤疾病治疗药物的激酶靶点JAK、BTK、ROCK、SYK和mTOR进行了详尽细致的论述。内容包括激酶在体内的传导机制，与非肿瘤性疾病的生理关系，已上市或进入临床研究的小分子激酶抑制剂的化学结构、活性、结合方式特征及适应症类型，展示了小分子激酶抑制剂在非肿瘤疾病治疗中的成功案例。

文章第三部分对潜在的可对非肿瘤疾病开发药物的多个激酶靶点进行了具体的介绍，包括人类激酶如PI3Ks、FLT3、ASK1、RIPKs、IRAK4、GSK3、p38 MAPKs、JNKs、LRRK2、KHK、GRK2，其他物种激酶如Plasmodial Kinases等。此外，作者还用一个长表格总结了近10年来在药物化学杂志中出现的针对非肿瘤疾病进行研究的其他44个激酶靶点，介绍了它们的潜在适应症、代表性抑制剂结构、酶抑制活性等。

在文章第四部分，作者则对如何开发高效的小分子激酶抑制剂用于非肿瘤疾病的治疗提出了他们的建议与思考。

本综述图表并茂，内容丰富，是目前唯一的一篇针对各类非肿瘤性疾病开发的小分子激酶抑制剂全景式的综述。本文将为研究者进行治疗非肿瘤疾病的小分子激酶抑制剂的开发提供非常有价值的参考。

近年来，廖晨钟教授团队针对各类靶点（包括激酶）进行基于结构的药物设计、合成及生物学研究，在癌症及非癌（如中枢神经性疾病）领域取得了丰硕的成果。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Small-Molecule Kinase Inhibitors for the Treatment of Nononcologic Diseases

Zhouling Xie, Xiaoxiao Yang, Yajun Duan, Jihong Han, Chenzhong Liao*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01511

谢周令博士简介

合肥工业大学副教授，2017年博士毕业于中国药科大学，主要从事小分子激酶药物、抗凝药物的开发。在药物化学领域期刊发表论文20余篇，主持国家自然青年基金一项。

廖晨钟教授简介

合肥工业大学教授，博士生导师。2004年博士毕业于中国科学院，之后在深圳微芯生物从事新药开发。在美国NIH和University of Michigan有多年的药物设计研究经历。在药学、药物化学主流国际期刊发表高质量论文70余篇，参与3部国际学术专著及一本教材的编写工作，申请国际国内专利10余项（其中多项授权），为多个国际知名期刊的审稿人。

https://www.x-mol.com/university/faculty/115525