N-甲基化环酯肽前药用于肿瘤的靶向治疗

环肽类化合物具有酶解稳定性好、生理活性强、空间结构简单的特点。同时，从多种生物体内分离出来的天然多肽类物质常含有N-甲基化骨架和非蛋白氨基酸，这有利于增强其对蛋白酶的水解稳定性，对膜的通透能力以及与靶标的亲和性等。N-甲基化环肽结合了以上两种优点，往往具有突出的生物活性，因而成为筛选抗菌、抗病毒、抗肿瘤以及免疫调节活性新药非常有潜力的先导化合物。

中国科学院深圳先进技术研究院房丽晶、粟武、李红昌联合团队长期致力于天然环肽的合成、构效关系及其生物学效应方面的研究。Coibamide A（1）是2008年俄勒冈州立大学McPhail研究组从巴拿马海洋蓝藻中分离得到的一种高度N-甲基化的环酯肽，相关的生物活性研究发现，该化合物对多种肿瘤细胞都具有低纳摩尔水平的细胞毒性，是一个具有良好前景的抗癌药物先导化合物。2015年，该研究团队完成了coibamide A的首次全合成，并纠正了该天然产物推测结构中两个氨基酸的立体构型（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13488）。随后，该团队进一步优化了合成路线，设计并合成了一系列coibamide A的类似物和衍生物，不仅初步探明了该化合物的结构—活性关系，还发现一种结构简单、易于合成的coibamide A类似物，[MeAla3-MeAla6]-coibamide (1a)，与天然coibamide A具有相当的生物活性（J. Med. Chem., 2018, 61, 8908）。

图1. Coibamide A（1）及其类似物[MeAla3-MeAla6]-coibamide（1a）的化学结构

近期，为解决coibamide A及其类似物水溶性较差、毒性较大的问题，该团队发展了一种肿瘤微环境响应的N-甲基化环酯肽前药，RGD-SS-CA (2)，该化合物由肿瘤靶向性RGD环肽（RGD环肽能够特异性结合肿瘤细胞高表达的整合素α_vβ₃）、还原剂响应性linker和药物[MeAla3-MeAla6]-coibamide (1a) 组成。由于1a中没有氨基或羟基等易于修饰的官能团，该团队利用N-端双甲基化的胺基与含有二硫键的linker反应形成季铵盐，再通过点击化学反应偶联RGD环肽，形成RGD-SS-CA复合物。当RGD-SS-CA复合物被靶向运输到肿瘤部位时，肿瘤细胞内高水平的谷胱甘肽（GSH）使linker中的二硫键发生断裂，同时对氨基苄基发生1,6消除，实现药物1a的无痕释放。细胞毒性实验表明，RGD-SS-CA对非小细胞肺癌细胞A549表现出适中的毒性，同时在GSH-OEt的外加刺激下，RGD-SS-CA的抗增殖活性恢复至与1a相同的水平，该结果表明RGD-SS-CA具有GSH响应的药物释放性能，这与体外药物释放结果相一致。以接种A549肿瘤细胞的裸鼠为动物模型，通过尾静脉注射给药，在5 mg/kg的剂量下，RGD-SS-CA表现出显著的抑瘤活性，并且对小鼠没有明显的毒副作用。因此，RGD-SS-CA (2)作为一种新的N-甲基化环酯肽前药，不仅改善了化合物1a的水溶性，并且能够有效降低1a的全身毒性，提高肿瘤治疗效果，因而在抗肿瘤药物研发中具有良好的应用前景。同时，这种肿瘤靶向型智能PDC药物（多肽-药物偶联物）策略也为基于coibamide A及其类似物的抗肿瘤药物研发提供了新的思路。

图2. N-甲基化环脂肽前药RGD-SS-CA (2)的结构及其抗肿瘤活性

这一文章近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，中国科学院深圳先进技术研究院武春雷和成哲弘并列第一作者，李红昌研究员、粟武研究员和房丽晶研究员是文章的共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Novel N-Methylated Cyclodepsipeptide Prodrugs for Targeted Cancer Therapy

Chunlei Wu, Zhehong Cheng, Danyi Lu, Ke Liu, Yulian Cheng, Pengxin Wang, Yimin Zhou, Meiqing Li, Ximing Shao, Hongchang Li*, Wu Su*, Lijing Fang*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01387