基于双靶向肽构建的上转换纳米平台实现多肽精准递送和癌症监测诊疗

近日，香港浸会大学黄嘉良教授（点击查看介绍）课题组在开发多功能靶向性纳米平台用于EBV（Epstein-Barr Virus）诱导的鼻咽癌诊疗方面取得了新突破。此项工作通过使用安全的上转换纳米平台，并利用双靶向性多肽引导的方法用于精准定位治疗和癌症监测。该研究论文已在国际顶尖学术期刊《先进科学》(Advanced Science)（IF: 15.84）上在线发表。

近年来，黄嘉良教授课题组致力于研发EBV靶向性诊疗制剂，在EBV阳性肿瘤的成像和治疗等生物医学领域迈出了实际应用的重要一步并取得了杰出的学术成果（Nat. Biomed. Eng., 2017, 1, 0042; Nanoscale, 2018, 10, 15632-15640; PNAS, 2019, 52, 26614-26624）。EBV是一种普遍存在于全世界人类的疱疹病毒，由其诱发的癌症全球每年新增超过20万例。EBV与多种淋巴癌和上皮癌有着密切联系。此外，EBV在宿主体内能引起终身潜伏感染。EBNA1是唯一在所有EBV阳性肿瘤中表达的病毒蛋白。通常以同型二聚体的形式存在，且其二聚化对病毒基因组的转录与复制具有极其关键的作用。EBV编码的潜伏感染膜蛋白LMP1也是EBV的主要癌蛋白之一，在EBV诱导的B细胞转化、增殖和存活、诱导上皮-间充质转化、获得肿瘤干细胞样特性等过程中发挥重要作用。基于此，这项工作的思路是：在功能性多肽的辅助下，上转换荧光纳米平台首先靶向特异性膜蛋白LMP1，进入鼻咽癌细胞后靶向位于细胞核的EBNA1并破坏其二聚化，实现精准定位癌蛋白EBNA1和LMP1以及多靶点癌蛋白诊疗，进而抑制EBV诱发的鼻咽癌细胞的增殖以及阳性肿瘤的生长。

纳米平台通过选择性双靶向从正常组织进入EBV感染的癌细胞的路径示意图。图片来源：Adv. Sci.

借助镧系稀土上转换纳米颗粒具有低生物毒性、高光化学稳定性、窄而锐的发射带、无背景自发荧光、深光穿透度等优良特性，与双靶向性多肽相结合，组装成生物安全性高的上转换纳米平台。双靶向性多肽的引入，增强了鼻咽癌细胞对纳米平台的摄取，同时当进入微酸性的肿瘤微环境时，纳米平台具有的优良pH响应性也能将多肽的释放率提高至85%，EBNA1特异性基序实现了对感染EBV的癌细胞的选择性细胞毒性，并通过靶向LMP1进一步增强。这种合理的设计不仅使纳米平台能够被LMP1特异性氨基酸基序附着进入肿瘤细胞后释放，而且还可以减少对正常组织的不良副作用。当与靶蛋白(EBNA1/LMP1)结合时，能观察到响应性强的上转换荧光增强效应。这是首款基于功能性多肽、具有pH响应性及响应性荧光增强、特异性针对EBV诱导的癌症等特点的多靶点诊疗镧系上转换荧光纳米平台。本研究也首次提出了靶向两款不同的癌蛋白进行鼻咽癌的治疗及实时监测，为实现多靶点癌症诊疗提出了新思路，为多功能性肽的精准生物医学应用开辟了新途径。此研究的结果证明了EBV癌蛋白作为药物靶点的成功应用，并且双靶向多肽引导的方法具有可方便地转化和应用于其他癌症的巨大潜力。

文章的第一作者是香港浸会大学化学系查帅博士，通讯作者是香港浸会大学化学系黄嘉良教授、龙康乐博士、中山大学附属第三医院泌尿外科狄金明博士以及香港理工大学应用生物及化学科技学系的罗嘉丽博士。特别致谢英国帝国理工学院Paul Farrell教授的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Dual-targeting peptide-guided approach for precision delivery and cancer monitoring by using a safe upconversion nanoplatform

Shuai Zha, Ho-Fai Chau, Wai Yin Chau, Lai Sheung Chan, Jun Lin, Kwok Wai Lo, William Chi-shing Cho, Yim Ling Yip, Sai Wah Tsao, Paul J. Farrell, Liang Feng, Jin Ming Di, Ga-Lai Law, Hong Lok Lung, Ka-Leung Wong

Adv. Sci., 2020, DOI: 10.1002/advs.202002919

导师介绍

黄嘉良

https://www.x-mol.com/university/faculty/48512