靶向SLP76接头蛋白的脓毒症治疗新策略

脓毒症（sepsis）是由病原微生物感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），是严重创伤、烧伤、外科大手术后等危重患者的常见并发症，也是诱发脓毒性休克（septic shock）、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的重要原因。尽管对脓毒症的认识逐步加深、脓毒症治疗指南不断更新、早期诊断水平显著提高以及医疗技术与设备持续改进，但脓毒症的发生率和死亡率却并未明显改善。因此，探索脓毒症发生发展的细胞和分子机制、挖掘新的治疗靶点具有重要的意义。

大量证据表明，RAGE（receptor for advanced glycation end products）在脓毒症发病过程中起着重要作用。近日，南方医科大学广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队联合匹兹堡大学外科系Timothy R. Billiar教授团队在国际著名期刊Nature Communications在线发表研究论文，提出了靶向SLP76接头蛋白的脓毒症治疗新策略。

尽管RAGE在脓毒症过程中具有重要作用已获得共识，但其胞浆内段所介导的近膜分子事件及其如何活化下游信号激酶级联传递过程尚不清楚。该研究使用T7噬菌体展示技术（图1）筛选到RAGE胞浆内段作用蛋白SLP76。

图1. T7噬菌体展示技术筛选流程图

体外（in vitro）和体内（in vivo）实验证实SLP76蛋白SAM结构域通过与RAGE胞浆内段羧基末端结合介导RAGE下游信号传递。细胞学实验证实RAGE活化可通过募集细胞内接头蛋白SLP76，介导下游信号分子p38 MAPK、ERK1/2和IKKα/β的磷酸化激活，从而导致促炎因子的释放（图2）。进一步使用基因敲除技术证实，AGER（编码RAGE蛋白）或SLP76基因缺失可显著抑制晚期糖基化终末产物（AGEs）诱导的p38 MAPK、ERK1/2和IKKα/β磷酸化，从而减少促炎细胞因子的释放。

图2. SLP76在RAGE介导的细胞内信号转导中的关键作用

该研究团队进一步引入细胞穿透肽TAT作为载体，将SAM结构域递送到巨噬细胞内，竞争性的拮抗内源性SLP76与RAGE的结合，进而抑制巨噬细胞信号活化，带来促炎细胞因子的释放减少（图3）。动物实验表明，TAT-SAM融合蛋白可降低盲肠结扎穿孔术（CLP）脓毒症模型小鼠血清炎症细胞因子水平并减轻肝肺组织损伤，从而显著提高小鼠生存率。

图3. TAT-SAM阻断RAGE介导的信号过程

综上所述，该研究探索了靶向RAGE胞浆内段的融合蛋白TAT-SAM干预RAGE介导的细胞内信号过程作为治疗脓毒症的新策略，为临床靶向治疗脓毒症提供了新的线索和思路。

这一工作近期发表在Nature Communications 上，南方医科大学博士后闫征征和博士研究生罗海华为共同第一作者。南方医科大学广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授和匹兹堡大学外科系Timothy R. Billiar教授为本文共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Targeting adaptor protein SLP76 of RAGE as a therapeutic approach for lethal sepsis

Zhengzheng Yan, Haihua Luo, Bingyao Xie, Tian Tian, Shan Li, Zhixia Chen, Jinghua Liu, Xuwen Zhao, Liyong Zhang, Yongqiang Deng, Timothy R. Billiar & Yong Jiang

Nat. Commun., 2021, 12, 308, DOI: 10.1038/s41467-020-20577-3