Nature：结构“做减法”，致幻天然产物变戒酒戒毒药物

天然产物来自大自然，其结构骨架独特又不失良好的生物相容性，一直以来被认为是全球新药发现的宝藏。无论是历久弥新的阿司匹林，还是近两年逐步走上巅峰的保心护肾降糖药达格列净，发现过程中都能看到天然产物的倩影。日前，来自美国加利福尼亚大学戴维斯分校的David E. Olson（点击查看介绍）等研究者在Nature 上发表文章，报道了一种在抗成瘾药物领域有着潜在应用价值的化合物，有意思的是其开发灵感则来自于一个致幻天然产物。

故事开始于一个具有致幻作用的生物碱伊博加因（ibogaine），来源于夹竹桃科的一些植物，例如在非洲有上千年使用历史的伊博加Tabernanthe Iboga。已经有文献报道该化合物具有抗成瘾性，在治疗吗啡、酒精甚至精神兴奋剂成瘾中具有潜在价值。但是该化合物同样存在安全性隐患，如具有致幻性、诱发心律不齐等副作用。如果想将药效与副作用剥离，就需要对其结构进行修饰优化。为实现这一目标，作者采用了功能导向合成策略，研究伊博加因的核心药效骨架和基团。伊博加因的结构如下图所示，作者尝试了两种骨架优化方法。方案一变动较小，只将伊博加因C2-C16的化学键断开，减少一个环系降低分子刚性；方案二改动较大直接去除Isoquinuclidine结构片段，但保留了三环并合结构。活性评价后发现，经方案一制备的衍生物无论在神经重塑方面还是神经生长方面都没有表现出很好的活性；相反，经方案二优化的化合物则体现出了非常好的活性。其中化合物TBG（tabernanthalog，18）活性最为突出。

伊博加因的结构优化策略。图片来源：Nature

随后的工作基本围绕着TBG展开，作者首先评价的就是TBG的安全性。与伊博加因不同，TBG在对hERG抑制作用方面要比伊博加因安全得多（IC₅₀= 148 μM）。除了体外实验，作者在斑马鱼模型上还开展了大量的安全性研究，结果表明TBG比伊博加因的安全性更好。尤其值得注意的是，在致幻性实验中，TBG没有表型出致幻性，而伊博加因的致幻作用非常明显。TBG的靶点研究结果表明，该化合物是一种高度选择性的5-羟色胺受体2A（5-HT 2A）激动剂。在81个潜在药物靶标进行筛选时发现，TBG具有高度的选择性。

TBG安全性相关研究结果。图片来源：Nature

在明确了TBG的主要安全性后，作者团队对其药理作用进行了大量且深入的评价。在体外研究中发现，TBG可以促进神经树突状细胞的生长和神经重塑。

TBG促进神经重塑的相关研究结果。图片来源：Nature

在小鼠强迫游泳实验中，TBG表现出了5-HT 2A激动剂类似的抗抑郁作用。在酒精、海洛因依赖性实验中，经TBG治疗的大鼠显著减少酒精或海洛因的依赖，并且还展现出一定的防止复发作用。这在目前的抗成瘾药效研究报道中是比较少见的。

TBG抗抑郁和抗成瘾相关研究结果。图片来源：Nature

整篇文章最核心、最具灵感的莫过于结构简化策略。通常来讲，在药物化学领域大家往往奉行“最小变动原则”，能少动则少动。这篇文章也不例外，方案一变动很小，断开一个C-C键，减少一个环系，但没有得到理想的化合物。方案二对伊博加因分子结构进行了“大手术”直接去掉了Isoquinuclidine环系却得到了活性与安全性俱佳的化合物TBG，并且其抗成瘾作用超过了现有文献报道的化合物。可以说，不拘一格的结构优化加上系统深入的评价体系成就了这篇抗成瘾领域的Nature 文章。希望能早日看到这个化合物的临床试验报道，让顶级期刊的研究成果早日服务于广大患者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential

Lindsay P. Cameron, Robert J. Tombari, Ju Lu, Alexander J. Pell, Zefan Q. Hurley, Yann Ehinger, Maxemiliano V. Vargas, Matthew N. McCarroll, Jack C. Taylor, Douglas Myers-Turnbull, Taohui Liu, Bianca Yaghoobi, Lauren J. Laskowski, Emilie I. Anderson, Guoliang Zhang, Jayashri Viswanathan, Brandon M. Brown, Michelle Tjia, Lee E. Dunlap, Zachary T. Rabow, Oliver Fiehn, Heike Wulff, John D. McCorvy, Pamela J. Lein, David Kokel, Dorit Ron, Jamie Peters, Yi Zuo, David E. Olson

Nature, 2021, 589, 474–479, DOI: 10.1038/s41586-020-3008-z

导师介绍

David E. Olson

https://www.x-mol.com/university/faculty/53833

（本文由乐只君子供稿）