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JACS:红光调控智能探针精准“锁定”肿瘤,开辟癌症诊疗一体化新途径

癌症是导致人类死亡的主要杀手之一,攻克癌症是当前医学领域所面临的一个巨大挑战。恶性肿瘤的早期灵敏性诊断与高效治疗是提高癌症治愈率的关键。近年来,分子影像技术的飞速发展为细胞和分子水平认识和评估癌症的生理病理变化提供了实时、无创、动态的可视化手段,显著提升了当前临床疾病的诊治水平。其中,开发多模态、多功能的智能化分子影像探针,结合先进的多模式成像技术,将有望为全面、准确地获取恶性肿瘤发生发展全过程的功能信息提供有效的可视化手段,是实现肿瘤精准诊治的重要途径。苏州大学史海斌教授(点击查看介绍)课题组长期致力于智能化分子探针的设计构建及在肿瘤等重大疾病诊断与治疗方面的应用基础研究。近五年来,课题组以肿瘤微环境特征因子和光为刺激体,策略性设计与构建了一系列多模态、多功能的智能响应型肿瘤分子探针,在活体肿瘤的灵敏性成像(J. Am. Chem. Soc., 2019, 7, 3265; Anal. Chem., 2020, 10, 6077.; J. Org. Chem., 2019, 10, 6126; Chem-Eur. J., 2017, 56, 13893; Analyst, 2019, 21, 6262)与诊疗一体化(Adv. Mater., 2017, 6, 1604894; Anal. Chem., 2020, 24, 16113; Nanoscale, 2020, 45, 22963; Nanoscale, 2018, 43, 20126; Nanomedicine, 2019, 22, 2941; Chembiochem, 2019, 20, 667)方面开展了大量探索性基础研究工作。


众所周知,增加肿瘤药物或探针在肿瘤组织的积聚和延长其滞留是提高药物诊疗效果的有效途径。为了提高药物在肿瘤细胞内的摄取量与滞留时间,研究者们报道许多方法和策略旨在提高药物或探针特异性靶向并滞留于肿瘤病灶以达到提高肿瘤诊疗效果的目的。而临床上则一般通过采取使用大剂量或者多次给药的方式来提高诊疗疗效,这往往会给机体带来较大的毒副作用。纳米材料由于其较大的尺寸以及独特的EPR效应,虽然能一定程度上延长探针在肿瘤病灶的滞留时间,但大量纳米材料在体循环过程中会被内皮网状系统(RES)摄取,不可避免会给机体带来一定的伤害。因此,开发新型高效的肿瘤诊疗一体化新技术对于实现临床癌症的精准诊治意义重大。


近期,该课题组首次创新性地提出一种基于红光调控探针特异性与肿瘤细胞质内RNA分子共价交联自发诱导细胞凋亡的新策略(图1),实现了活体乳腺癌的长窗口期近红外成像与治疗的一体化J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 51, 21502)。在研究中,一个新型的荧光探针f-CR被策略性设计,主要由三部分组成:近红外荧光染料Cy7为信号基元,环肽cRGD为肿瘤细胞靶向基团,单线态氧敏感的Furan基团可特异性与RNA/DNA分子侧链发生共价交联。

图1. 红光引发的Probe-RNA共价交联策略。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


当探针被肿瘤细胞高表达的整合素αvβ3受体蛋白介导内吞入细胞后,在660 nm光照射光敏剂亚甲基蓝(MB)产生单线态氧的引发下,探针上的Furan基团可与细胞质中RNA侧链上的腺嘌呤、胞嘧啶或鸟嘌呤等核苷碱基特异性发生环加成反应,固定于肿瘤细胞内,有效地提高了探针在肿瘤细胞里的摄取和滞留时间,实现了在体肿瘤的长窗口期近红外和光声成像,同时还意外地发现,细胞质内RNA分子的修饰诱发了严重的肿瘤细胞凋亡,进一步活体肿瘤的生长得到了显著的抑制(图2)。

图2.(a) Probe-RNA反应机理图;(b) 肿瘤光声成像;(c)肿瘤抑制生长曲线;(d)治疗后第13天小鼠照片。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


因此,该课题组首次发现了一种红光调控探针锚定于细胞质RNA分子上,诱发肿瘤细胞凋亡的新途径,并建立了一种基于细胞质RNA分子修饰的肿瘤诊疗一体化新策略,为临床开展肿瘤的精准诊治提供了新思路。


这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上,苏州大学的史海斌教授为该论文的通讯作者,苏州大学博士研究生叶舒岳为本文的第一作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Red Light-Initiated Cross-Linking of NIR Probes to Cytoplasmic RNA: An Innovative Strategy for Prolonged Imaging and Unexpected Tumor Suppression

Shuyue Ye, Chaoxiang Cui, Xiaju Cheng, Meng Zhao, Qiulian Mao, Yuqi Zhang, Anna Wang, Jing Fang, Yan Zhao, Haibin Shi*

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 51, 21502–21512, DOI: 10.1021/jacs.0c10755


史海斌博士简介


现为苏州大学医学部放射医学与防护学院、放射医学与辐射防护国家重点实验室特聘教授、博士生导师、“国家级人才计划”青年项目获得者、国家重点研发计划青年科学家项目首席科学家、江苏省双创人才、江苏省双创团队核心成员、江苏省第十三批“六大人才高峰”、苏州市高等院校、科研院所紧缺高层次人才和苏州工业园区金鸡湖“双百人才”。2003年于雁北师范学院学院获学士学位,2006年于苏州大学获得有机化学硕士学位,2006-2011年在新加坡国立大学化学系获得博士学位,2011-2012年于新加坡国立大学化学与生物分子工程系从事研究助理工作。2012-2014年在美国斯坦福大学医学院分子影像中心从事博士后研究。长期致力于智能化分子探针的构建及其在肿瘤等重大疾病的诊断与治疗方面的应用基础研究。截止目前,在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Anal. Chem., Nanoscale等学术期刊上共发表学术论文40余篇,累积引用1500余次,拥有国际和国内专利 6 项。现兼任苏州大学影像医学研究所副所长、中国生物医学工程学会医学影像工程与技术分会委员、国际知名学术期刊Frontiers in Oncology(IF 4.848)副主编、Frontiers in Bioengineering and Biotechnology(IF 3.644)客座副主编、ProteomicsProteomics Clinical Applications编委;先后主持国家重点研发计划数字诊疗装备研发重点专项、国家自然科学基金重大研究计划培育项目、基金委面上项目、江苏省重点研发(社发)项目、江苏省高校自然基金重大项目和苏州市科技计划等项目近10项。


https://www.x-mol.com/university/faculty/38317


科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:在课题组前期研究成果的基础上(Adv. Mater., 2017, 6, 1604894),本项研究中我们的最初目的是想发展一种手段能使探针特异性靶向肿瘤组织,并共价键固定于肿瘤细胞内,以提高药物/探针在肿瘤组织内的积聚量和滞留时间,达到减少药物使用剂量和毒副作用,并延长在体肿瘤成像窗口期的目的。通过大量文献调研,发现呋喃基团在单线态氧的催化下,可以特异性与RNA/DNA侧链上的腺嘌呤、胞嘧啶或鸟嘌呤等核苷碱基发生环加成反应,已经被大量体外实验所验证。受此化学反应的启发,我们提出构建一种含呋喃基团的近红外二区肿瘤荧光探针,利用单线态氧引发探针共价锚定于细胞质RNA分子上延长肿瘤成像窗口期的假设。令我们吃惊的是,探针对细胞质内RNA的共价修饰导致了严重的细胞凋亡,是一种理想的肿瘤诊疗一体化新策略,为临床开展肿瘤的精准诊治提供了新思路。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:本项工作中最大的难度是如何在体调控探针与RNA分子的共价交联。由于此关环反应需要在单线态氧的引发下才可发生,而单线态氧作为一种活性氧自由基在体内非常痕量,故需要通过外部干预来产生。由于过高浓度的单线态氧又会对细胞产生杀伤力,因此如何调控活体内单线态氧产生的量则是本研究中一个非常关键的环节。本项工作涵盖化学、生物和医学等多学科方面的研究,掌握和了解多学科知识对于我们来讲也是一大挑战。


Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:通过本项研究,我们成功发展了一种红光调控探针特异锚定肿瘤的新策略,建立了一种高效的肿瘤诊疗一体化新方案,为研发肿瘤诊疗一体化药物提供了新方向,有望为临床开展肿瘤的精准诊治提供新思路。我们相信本项研究成果将会对肿瘤的基础研究、药物研发及临床诊疗方面起到积极的推动作用。


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