高分子免疫植入件用于结直肠癌的术后免疫治疗

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

结直肠癌 (Colorectal cancer, CRC) 是消化道常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类健康，对我国及全球公共卫生系统造成了沉重的经济负担。手术切除是结直肠癌的首选同时也是最有效的治疗方法。然而，对于中晚期结直肠癌，由于常出现术后肿瘤原位复发或远端转移，手术切除的疗效有限，新的治疗手段亟待出现。

对于结直肠癌，在肿瘤切除过程中，得益于外科医生独有的直接接触肿瘤的机会，原位（肿瘤切除部位）免疫治疗可能是一种很有前途的术后治疗策略。基于此，中国科学院长春应用化学研究所的陈学思/宋万通研究团队联合吉林大学中日联谊医院房学东教授团队报道了一种为结肠癌术后免疫治疗而设计的高分子免疫植入件。该植入件由四臂聚乙二醇胺 (4-arm PEG-NH₂) 和氧化葡聚糖 (ODEX) 交联形成凝胶支架并担载瑞喹莫德 (R848) 和OX40抗体 (aOX40) 联合组成。氧化葡聚糖中的醛基通过与组织表面氨基间形成席夫碱键，使其具有较好组织粘附能力；R848能够募集活化自然杀伤细胞（NK细胞）和树突状细胞（DC），激活固有免疫杀灭残余肿瘤细胞，并促进DC细胞向T细胞提呈抗原，启动T细胞应答进一步杀灭残留肿瘤细胞，发挥固有免疫和适应性免疫的桥梁作用；aOX40则能增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增，使机体产生免疫记忆效应，从而能够有效的防止肿瘤复发和远端转移的发生 (图1)。

图1. 高分子免疫植入件的体内作用机制: 在配合手术植入切除部位后，免疫植入件所装载的R848和aOX40持久缓释，序贯激活固有免疫、获得性免疫和免疫记忆效应，清除残余肿瘤及远端转移肿瘤，并预防肿瘤的复发。

在小鼠体内实验中，在模拟临床操作条件下，该植入件可以根除术后残留的肿瘤，小鼠在150天内无肿瘤复发；对治愈的小鼠进行肿瘤再挑战实验，无肿瘤发生，说明建立了肿瘤特异性免疫记忆效应；而在双侧肿瘤治疗实验中，单侧治疗可以有效抑制对侧肿瘤的生长，说明局部治疗产生了系统性的免疫响应，从而抑制远端转移病灶的生长，显示了非常出色的临床价值。

图2. a）术后植入过程；b-c）肿瘤术后生长曲线；d）小鼠生存期曲线；e）小鼠变化曲线；f-h）小鼠肿瘤再挑战实验。

综上所述，该高分子免疫植入件为中晚期结直肠癌的治疗提供了有价值的和有临床意义的新型策略。这一成果近期发表在Advanced Materials 上，文章的第一作者是吉林大学外科学博士吉国锋和中国科学院长春应用化学研究所助理研究员张瑜。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Biopolymer Immune Implants'Sequential Activation of Innate and Adaptive Immunity for Colorectal Cancer Postoperative Immunotherapy

Guofeng Ji, Yu Zhang, Xinghui Si, Haochen Yao, Sheng Ma, Yudi Xu, Jiayu Zhao, Chong Ma, Chaoliang He, Zhaohui Tang, Xuedong Fang*, Wantong Song*, Xuesi Chen

Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.202004559

研究团队简介

宋万通，中国科学院长春应用化学研究所副研究员。2008年本科毕业于南京大学，2013年在中国科学院大学获得博士学位（导师：陈学思院士），之后留所工作；2016年到2018年赴美国北卡罗来纳大学教堂山分校药学院进行博士后研究（导师：Leaf Huang教授）。目前主要从事免疫治疗与高分子材料交叉方向的研究工作，以第一/通讯作者在Nature Nanotechnology, Nature Communications, Advanced Materials, ACS Nano, Nano Letters, Biomaterials等杂志发表研究及综述论文60余篇。获得2018年度美中抗癌协会&亚洲癌症研究基金会青年学者奖，2019年度中美纳米医学与纳米技术学会未来之星奖，担任中国生物医学工程学会纳米医学与工程分会青年委员，2019年入选中国科学院青年创新促进会。

房学东，吉林大学中日联谊医院副院长，新民院区院长，教授，博士生导师。享受国务院政府特殊津贴专家，被授予“国之名医”荣誉称号。以第一/通讯作者发表SCI 30余篇，著作7部。承担国家级、省部级课题20余项。获省级科技进步奖7项，医疗成果奖12项，获得国家发明专利授权1项。主要研究方向为消化道肿瘤的基础与临床研究及个体化综合治疗。

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：我国是结直肠癌大国，近10年来，我国结直肠癌发病率明显升高，死亡率稳中有升。在我国，其早期诊断率较低，83％患者在首次确诊时已是中晚期，手术切除效果有限，术后容易出现复发和远处转移，因此，我国结直肠癌患者5年生存率较低，仅为31%，美国则达到67%，日本更是高达80%以上。因此，寻找更加合适的术后治疗措施来解决结直肠癌术后复发转移仍是目前临床迫切需要解决的问题。近年来免疫治疗被证实可以有效抑制肿瘤复发和远处转移，甚至可以完全根治肿瘤。在肿瘤切除过程中，得益于外科医生有独特的直接接触肿瘤机会，原位（肿瘤切除部位）免疫治疗可能是一种很有前途的术后预防癌症的策略。因此我们设计了一种用于结直肠癌术后免疫治疗的生物高分子免疫植入件，通过术中植入的方式，以期能够有效的解决术后复发和转移的问题，提高晚期结直肠癌病人的远期生存率。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：研究过程的挑战主要包括两个：一是设计合适的生物高分子材料来制作植入件，该植入件首先要保证安全性，并且能够持久缓慢释放所担载的药物，此外，该植入件还需要和腹腔组织具有一定的粘附性，保证其能稳固在肿瘤切除部位；二是合适的药物组合的选择，以达到消灭术后残余肿瘤细胞、消除远端转移、并预防肿瘤复发所需要的序贯产生固有免疫、获得性性免疫和免疫记忆效应。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该研究所设计的材料简单、安全、有效，对于临床实践意义重大。如果能够推广到临床，则能够有效地解决中晚期结直肠癌术后复发和转移的难题。目前我们团队已申请了该设计的中国和国际专利，并在加速推动该项目向临床应用转化。