ELA改构修饰肽对急性肾损伤具有良好的治疗作用

急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是肾功能在短时间内突然下降，导致广泛的肾小管坏死，尿素、肌酐等代谢废物体内蓄积的临床综合征。肾脏缺血—再灌注损伤、药物毒性（如顺铂）、细菌感染等因素都可导致AKI。普通住院患者的AKI发生率为7%～18%，在重症患者中则高达30%～50%。重症AKI患者死亡率超50%，且AKI是导致终末期肾衰竭的重要原因。全球每年有170万人因AKI死亡，且其发病率逐年升高，是危害人类健康的重要疾病。

现有AKI治疗主要依靠肾脏替代疗法（透析和肾移植等）。长期透析不仅带来极大痛苦，也带来了沉重的经济负担。另一方面，肾移植不仅受到肾脏配型困难的限制，还有面临治疗费用高和排异反应等问题。然而目前对于AKI临床上缺乏有效的药物治疗，其治疗药物研究具有重要的临床意义。

近日，华中科技大学同济医学院黄昆教授和武汉大学郑凌教授合作，在Journal of Medicinal Chemistry 杂志上发表研究论文，在课题组长期研究多种多肽药物保护肾脏疾病的药物药理研究基础上，通过对ELA多肽进行一系列增效、长效化学修饰和结构改造，报道了所研发的一种对AKI有良好治疗效果的长效高效ELA改构肽。

黄昆教授长期潜心研究多肽药物对多种急慢性疾病的治疗作用及其作用机制，并致力对多肽药物进行化学修饰和结构改造以克服多肽药物血浆稳定性差、半衰期短的缺点。课题组于2011年发现apelin多肽能抑制糖尿病引起的内质网应激，改善胰岛功能，成果发表在Peptides 杂志。报道apelin多肽能通过调节组蛋白修饰，抑制或缓解糖尿病肾病和AKI的发生发展，研究分别于2014和2015年在Journal of Physiology和BBA Molecular Basis of Disease发表，被Journal of Physiology 杂志选为“Editor’s Choice”，评述该成果为糖尿病肾脏病变开拓了全新治疗方向。ELA多肽是apelin受体APJ的另一个内源性配体，课题组全球率先报道ELA多肽能缓解或抑制AKI的发生发展，成果发表于肾脏研究顶级杂志Journal of the American Society of Nephrology。

在以上研究基础上，鉴于ELA多肽良好的肾脏保护作用，为克服肽类半衰期短和受体结合能力弱的缺陷，本文对ELA多肽进行了一系列理性的化学修饰和结构改造，获得多个血浆稳定性高、半衰期长、受体结合能力强的改构肽。细胞实验发现，改构肽对缺氧和顺铂损伤的肾小管上皮细胞具有很强的保护。在AKI模型小鼠中，改构肽有效地抑制了AKI引起的肾功能紊乱、肾小管坏死、肾纤维化和炎症浸润，表现出了更好的肾脏保护作用。值得指出的是，本研究采用AKI造模之后一段时间（6 h、12 h、24 h）后的给药方式，这充分模拟了临床AKI患者的实际情况，结果表明这些改构肽在对损伤24 h的肾脏展示出了良好的治疗作用，体现了很好的临床转化潜力。该成果已成功申请专利，课题组将与企业合作，进一步规范化将其推向临床应用。

这一论文发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，华中科技大学同济医学院药学院博士研究生王超和熊明睿并列第一作者，陈红副教授是文章共同通讯作者之一。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

PEGylated and Acylated Elabela Analogues Show Enhanced Receptor Binding, Prolonged Stability, and Remedy of Acute Kidney Injury

Chao Wang, Mingrui Xiong, Chen Yang, Dong Yang, Jiaojiao Zheng, Yu Fan, Shun Wang, Yongkang Gai, Xiaoli Lan, Hong Chen*, Ling Zheng*, Kun Huang*

J. Med. Chem., 2020, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01913

研究团队简介

文章共同第一作者

王超，华中科技大学同济医学院药学院博士研究生。研究方向：抗糖尿病、肥胖和肾病的活性多肽设计、合成与活性研究。

熊明睿，华中科技大学同济医学院药学院博士研究生。研究方向：急性肾损伤的机理及多肽药物对急性肾损伤治疗的研究。

共同通讯作者

陈红，华中科技大学同济医学院药学院副教授。研究方向：多肽药物在保护糖尿病及其并发症、急性肾损伤的作用机制。