分泌白介素9的人CAR-T细胞用于肿瘤免疫治疗

自2013年Science 杂志将肿瘤免疫治疗评定为年度重大科研突破以来，肿瘤免疫疗法发展迅速。2018年诺贝尔生理医学奖颁给了PD-1抗体对肿瘤的免疫治疗这一工作，更是将肿瘤的免疫治疗推向了新的高峰。肿瘤免疫临床试验和治疗目前正在前世界范围内大规模的开展，并取得了重大进展。其中嵌合性抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞在治疗复发的弥漫性淋巴瘤、急性白血病和多发性骨髓瘤等血液肿瘤中效果显著。但是仍有很多病人在治疗后复发并且生存时间较短。主要原因是这些病人体内输入的CAR-T细胞扩增不明显、持久性差并且通常处于耗竭的状态。而且CAR-T细胞目前对实体肿瘤无效。如何解决这些问题是CAR-T细胞肿瘤免疫治疗领域面临的巨大挑战。近日，美国休斯敦卫理公会研究所易庆教授团队发明了一种新型的分泌白介素9（IL-9）的CAR-T细胞，在很大程度上解决了以上的问题。

易庆教授团队是最早发现IL-9分泌型CD4+ T细胞具有超强的抗肿瘤功能，并且鉴定了其一系列转录因子和独特的细胞性质。同时，他们还创造性的开发了IL-9分泌型CD8+ T细胞在抗肿瘤中的独特功能，并进行了相关分化调控的后续研究。根据他们的已有研究，IL-9分泌型T细胞在体内具有高增殖、低耗竭和存活时间长的特性。

研究人员将人的CAR-T细胞在T9条件下培养，发现CAR-T细胞能够分化成分泌IL-9的T9 CAR-T细胞。相对于传统T1 CAR-T细胞，T9 CAR-T细胞具备了IL-9分泌型T细胞的特性：超强的增殖能力、中心记忆性T细胞的表型和低耗竭的状态。

相对于传统T1 CAR-T细胞，T9 CAR-T细胞在小鼠体内的大量扩增，治疗白血病的效果明显提高。这是由于T9 CAR-T细胞在体内转变成为分泌大量IL-2和颗粒酶素B的效应性T细胞。CAR-T细胞治疗实体肿瘤效果并不理想。而T9 CAR-T细胞能够大量扩增并侵润到实体肿瘤中，从而更好的抑制肝癌肿瘤的生长，延长肝癌荷载小鼠的存活时间。

T9 CAR-T细胞在体内表现出显著的抗肿瘤活性。

该研究以CAR-T细胞治疗肿瘤过程中面临的临床挑战为出发点，结合IL-9分泌型T细胞的优势，发明了体内呈现出中央记忆性的表型，并且表现出了低耗竭、高增殖和长期存活特性的新型T9 CAR-T细胞。对血液肿瘤甚至实体肿瘤效果都非常显著。因此，IL-9分泌型CAR-T细胞是一种非常有希望应用到人类肿瘤临床免疫治疗上的新型细胞，从而让病人肿瘤完全消退的概率大幅增加，存活时间增长并且降低病人治疗后的肿瘤复发。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者是美国休斯敦卫理公会的刘林涛、毕恩广、马醒哲和熊威。毕恩广教授目前在南方医科大学就职，与易庆教授为该论文的共通通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enhanced CAR-T activity against established tumors by polarizing human T cells to secrete interleukin-9

Lintao Liu, Enguang Bi, Xingzhe Ma, Wei Xiong, Jianfei Qian, Lingqun Ye, Pan Su, Qiang Wang, Liuling Xiao, Maojie Yang, Yong Lu, Qing Yi

Nat. Commun., 2020, 11, 5902, DOI: 10.1038/s41467-020-19672-2

易庆教授简介

易庆教授在瑞典卡罗林斯卡学院获得博士学位。从1998年开始在美国作为独立PI进行肿瘤免疫学方面的研究，是业内著名的多发性骨髓瘤等癌症领域肿瘤免疫和免疫治疗的专家。目前担任康内尔医学院附属休斯敦卫理公会研究所血液癌转化中心主任、癌症中心基础研究中心副主任等职位。研究领域包括：多发性骨髓瘤和肿瘤特异性T细胞的亚群的功能性研究、免疫系统和肿瘤微环境的相互作用及骨髓瘤的临床治疗实验等。发表高水平SCI文章近200篇，其中包括通讯作者文章Cancer Cell、Cell Metab.、Leukemia、Nat. Commun.、J. Exp. Med.、J. Clin. Invest.、Blood和J. Natl. Cancer Inst.等。

毕恩广教授简介

毕恩广，南方医科大学基础医学院生化教研室教授，2009年毕业于中科院上海生化细胞所，从2014年-2019年在克利夫兰医学中心和休斯敦卫理公会研究所跟随易庆教授学习和工作，2020年1月就职于南方医科大学。

研究的主要方向包括：（1）多发性骨髓瘤的免疫治疗（2） IL-9分泌性的Th9/Tc9细胞的分化及其介导的肿瘤免疫治疗。在相关领域发表SCI论文27篇，包括以第一/共同作者和通讯/共同通讯作者发表的Cell Metab.、Nat. Commun.、J. Exp. Med.、J. Clin. Invest.和Cell Res.等。