针对慢阻肺的高选择性PI3Kδ抑制剂的发现

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺，COPD）是一种以持续的气流受限为特征的呼吸道疾病，主要表现为肺气肿、气道纤维化和慢性支气管炎。近年来，全球有超过三亿的慢阻肺患者，慢阻肺已经成为全球第三大致死病因，导致每年数百万人死亡，其高发病率和高致死率已经成为全球范围内的一大健康问题。

目前，针对慢阻肺的治疗主要还是依赖于支气管扩张剂，即针对平滑肌细胞的调节，可减轻慢阻肺症状以及发作的频率，但不能预防和逆转肺功能的逐步丧失。鉴于慢阻肺主要表现为复杂的呼吸道慢性炎症，因此，针对炎症的治疗才是最直接的治疗方式。多项研究表明，主要在白细胞中表达的脂质激酶PI3Kδ与呼吸道炎症密切相关。抑制PI3Kδ除了可以抑制B细胞的活化外，还可能会阻断肺部T细胞的活化，从而阻止T淋巴细胞和中性粒细胞等炎症细胞的募集以及细胞因子、趋化因子、活性氧和蛋白水解酶等促炎介质的释放，同时抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞的脱粒。因此，靶向PI3Kδ的药物有可能是一种潜在的减轻气道炎症的策略。

2014年获批上市的选择性PI3Kδ抑制剂Idelalisib（CAL-101）在上市之初带有黑框警告，该药物的毒性问题限制了其在除了肿瘤之外的其他疾病上的应用。目前尚未有针对慢阻肺的选择性PI3Kδ抑制剂获批上市，因此，如何研发出安全、高效的PI3Kδ抑制剂来满足日益增长的临床需求成为科研工作者所面临的挑战。近日，中科院合肥物质科学研究院刘青松研究员、刘静研究员团队通过对PI3Kδ激酶的结构进行分析，采用片段杂交组合策略，开发了一种新型高活性高选择性PI3Kδ抑制剂IHMT-PI3Kδ-372。

在这项研究中，中科院团队基于已上市的PI3Kδ抑制剂CAL-101和处于pre-NDA阶段的PI3Kδ抑制剂TGR-1202，结合计算机辅助药物设计方法，采用优势片段杂交组合策略，对与PI3Kδ疏水区域Ⅱ以及亲和口袋结合的片段进行了构效关系研究，并通过酶学活性检测和选择性评价，发现了先导化合物IHMT-PI3Kδ-372。该抑制剂在蛋白和细胞层次表现出高活性以及高选择性，并且在激酶组中也显示出很好的选择性。此外，该化合物对hERG钾离子通道没有明显的抑制作用，这初步说明其不会导致潜在的心脏毒性。值得注意的是，IHMT-PI3Kδ-372的药代动力学性质表明其适合吸入给药。有研究表明，对于呼吸道疾病通过吸入给药的方式可能减少药物使用剂量，直达病灶，从而减少或者避免药物导致的系统性毒副作用，临床上慢阻肺的主要治疗手段也是通过吸入药物治疗。在大鼠的慢阻肺模型上，IHMT-PI3Kδ-372通过雾化吸入给药，以剂量依赖的方式改善了大鼠的肺部功能。前期的安全性评价、药代动力学研究以及药理学研究表明，IHMT-PI3Kδ-372有可能成为治疗慢阻肺的临床前候选化合物。

图1. PI3Kδ抑制剂IHMT-PI3Kδ-372的设计思路

图2. IHMT-PI3Kδ-372在大鼠慢阻肺模型上的药效研究

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的共同第一作者是中科大科学岛分院博士研究生李凤、中科院合肥研究院梁小飞研究员、博士后蒋宗儒和王傲莉副研究员。中科院合肥研究院的刘青松研究员和刘静研究员为本论文的共同通讯作者。目前，该研究成果已经分别申请了中国发明专利和PCT知识产权保护，该化合物正在进行全面的临床前药物评价。

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Discovery of (S)-2-(1-(4-Amino-3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)propyl)-3-cyclopropyl-5-fluoroquinazolin-4(3H)-one (IHMT-PI3Kδ-372) as a Potent and Selective PI3Kδ Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Feng Li#, Xiaofei Liang#, Zongru Jiang#, Aoli Wang#, Junjie Wang, Cheng Chen, Wenliang Wang, Fengming Zou, Ziping Qi, Qingwang Liu, Zhenquan Hu, Jiangyan Cao, Hong Wu, Beilei Wang, Li Wang, Jing Liu*, Qingsong Liu*

J. Med. Chem., 2020, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01544

导师介绍

刘青松

http://dsxt.ustc.edu.cn/zj_js.asp?zzid=3890

刘静

http://dsxt.ustc.edu.cn/zj_js.asp?zzid=3887

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