“刚柔并济”配体设计解决锰催化酮的不对称氢化

过渡金属催化C=O 的不对称氢化是制备手性分子最有效的方法之一，在医药、化工等领域有着广泛的实用价值。贵金属钌(Ⅱ)和铱(Ⅲ) 在酮的不对称氢化中表现出极其出色的性能，能够获得高达百万的转化数 (TON)。然而，廉价金属（如锰、铁、钴、镍、铜等）在这领域的应用起步较晚，在活性与对映选择性上还未能达到期望的水平。锰在地壳中含量丰富，在催化领域具有潜在的应用价值，目前仅有为数不多的锰催化酮的不对称氢化的报道。

最近，南方科技大学化学系温佳琳（点击查看介绍）和张绪穆（点击查看介绍）团队报道了一种基于二茂铁的三齿PNP配体，在锰(I)催化的酮的不对称氢化中具有非常高的对映选择性和活性（ee值普遍大于95%，最高达99% ，TON最高为2000）。

图1. Mn(I)催化的酮的不对称氢化。图片来源：ACS Catal.

作者以商业可得的(R)-Ugi-amine 为起始原料， 制备了一系列的PNP 配体与相应的Mn(I)络合物。以苯乙酮为标准氢化底物，Mn(I)络合物最高给出了95%的ee值和2000的TON。在最优条件下，作者拓展了底物的类型。其中，（杂）芳基烷基酮类（8a-8ag）被氢化的产物普遍能获得95%以上的ee值。双烷基酮（8ah-8ai）也能被顺利氢化，并取得不错的ee值。

图2. 底物范围。图片来源：ACS Catal.

随后，作者对反应中的Mn(I)活性物种进行了研究。尽管未获得络合物9的单晶结构，但是高分辨质谱、红外光谱、核磁膦谱等数据显示其为[Mn-(CO)₃-PNP]⁺经式络合物。在络合物9中加入叔丁醇钾后，得到络合物10，后者与氢气反应得到络合物11。络合物11的氢谱和膦谱显示其为Mn-H催化活性物种，但是是多种异构体的混合。

图3. Mn(I)活性物种的合成和鉴定。图片来源：ACS Catal.

为了更好地理解Mn-H物种的结构，作者对其进行了DFT计算。计算结果显示，在六种可能的结构中，N-H与五元环上的苯基为顺式且与Mn-H顺式（D）和反式（F）时最稳定，这与核磁氢谱的观测一致。但是根据经典的MH/NH的bifunctional催化模型，只有D才具有催化活性。

图4. Mn-H活性物种DFT计算。图片来源：ACS Catal.

为了更好理解地对映选择如何诱导实现，作者对反应中氢转移步骤进行了深入计算。在两种过渡态中，诱导产生R构型产物的过渡态（TS-D-R）为有利结构，其苯乙酮的小位阻甲基部分指向D物种刚性的7元环，而诱导产生S构型产物的过渡态（TS-D-S）则由于位阻原因不利于形成。当反应位点在催化剂的另一侧时（MnH物种A），该过渡态能量骤然升高。

图5. 氢转移步骤DFT计算。图片来源：ACS Catal.

作者继续描绘了D物种在自由态和氢转移过渡态时的位阻地图（图6）。从自由态到过渡态，7元环的膦基团的位阻值并未发生明显变化，但5元环的膦基团的位阻值明显降低了。说明活性物种D 的5元环为柔性结构，在过渡态时能够摆动，为底物的大位阻部分提供空间。由此可见，作者发展的Mn-PNP络合物具有刚性（7元环）、柔性（5元环）两种性质，在酮的氢化反应中有效地控制了产物的手性。

图6. D物种在自由态和氢转移过渡态时的位阻地图。图片来源：ACS Catal.

这一研究成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章第一作者为南方科技大学与伯明翰大学联合培养博士生曾立尧，通讯作者为南方科技大学研究助理教授温佳琳和讲席教授张绪穆。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

C1-Symmetric PNP Ligands for Manganese-Catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Ketones: Reaction Scope and Enantioinduction Model

Liyao Zeng, Huaxin Yang, Menglong Zhao, Jialin Wen*, James H. R. Tucker, Xumu Zhang*

ACS Catal., 2020, 10, 13794–13799, DOI: 10.1021/acscatal.0c04206

导师介绍

温佳琳

https://www.x-mol.com/university/faculty/81339

张绪穆

https://www.x-mol.com/groups/zhang_xumu