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ACS AMI┃低毒性和高活性亦可兼得—新型纳米酶级联反应器用于饥饿疗法增强化学动力学治疗

材料

作者：X-MOL 2020-11-17

英文原题：Pd@Pt-GOx/HA as Novel Enzymatic Cascade Nanoreactors for High-Efficiency Starving-Enhanced Chemodynamic Cancer Therapy

通讯作者：陈小兰，郑南峰，厦门大学

作者：Jiang Ming, Tianbao Zhu, Wangheng Yang, Yiran Shi, Doudou Huang, Jingchao Li, Sijin Xiang, Jingjuan Wang, Xiaolan Chen and Nanfeng Zheng

纳米酶是一类具有生物酶活性的纳米材料。由于其高稳定性、低成本和易于制备等优点，已在生物医学领域得到了广泛的关注。近来，已有诸多研究报道了将葡萄糖氧化酶（GOx）装载于纳米酶中用于肿瘤的化学动力学治疗。然而，由于纳米酶复合对正常组织毒性相对较高和在靶点组织活性较低，开发一种毒性低、多种酶活性且高效肿瘤部位特异性的纳米反应器仍然面临巨大的挑战。

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图1. Pd@Pt-GOx/HA纳米反应器的合成及纳米酶介导的饥饿疗法增强化学动力学治疗示意图。

为了解决这一问题，厦门大学化学化工学院陈小兰副教授（点击查看介绍）、郑南峰教授（点击查看介绍）团队设计了一种智能的、表面透明质酸修饰的且对透明质酸酶响应的级联反应器。该反应器将具有多种纳米酶活性的Pd@Pt纳米片和葡萄糖氧化酶相结合，消耗靶点部位的葡萄糖和氧气产生过氧化氢和葡萄糖酸，而产生的过氧化氢在中性条件下又会由于Pd@Pt的过氧化氢酶活性生成水和氧气加速葡萄糖的分解。同时由于反应体系酸性的降低，Pd@Pt的过氧化物酶活性增强，将过氧化氢分解为羟基自由基从而达到促进肿瘤细胞凋亡的目的。此外，Pd@Pt也会促进细胞内还原性物质如谷胱甘肽的氧化，破坏细胞的防御平衡，加速了化学动力学治疗的进程。

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图2. 材料的合成和表征。

通过逐级酶活性分析，作者探究了Pd@Pt-GOx/HA的透明质酸酶响应的葡萄糖氧化酶，过氧化氢酶，过氧化物酶和谷胱甘肽氧化酶活性。通过ESR和TA等手段证明级联反应器可有效产生羟基自由基。而通过酶动力学计算可得，该纳米反应器以葡萄糖为底物时的酶亲和力常数为1.09 × 10^-8 M, 最大反应速率为2.99×10^-8 M s^-1，远远高于一般纳米反应器。

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图3. 纳米酶酶活性表征。

由于不同细胞表面HA受体数目不同导致细胞吞噬效率的不同，该级联反应器与正常细胞或癌细胞孵育后毒性有明显差异。在极低的浓度下即可对4T1细胞展现出时间相关性的杀伤效果。通过调节细胞的氧化还原水平及表面HA受体饱和情况进一步确认了该级联反应器介导的化学动力学疗法的可行性。

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图4. 纳米反应器毒性机理。

最后，作者将该Pd@Pt-GOx/HA级联反应器进行了活体水平实验的探究。结果表明，在两种肿瘤模型中，该级联反应器均使肿瘤消融。组织切片分析也表明肿瘤部位病灶坏死且产生了大量的缺氧因子，从而达到了高效肿瘤治疗的效果。

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图5. 级联反应器的治疗效果评价。

综上所述，多功能级联反应器Pd@Pt-GOx/HA不仅可以有效地实现HA酶响应的多酶联动，更可以有效解决化学动力学疗法常有的“低毒性和高活性不可兼得”的尴尬局面。通过表面修饰透明质酸(HA)以降低细胞毒性且有效靶向了CD44过表达的肿瘤，在多种动物模型中均得到较好的治疗效果。这项研究拓宽了钯基纳米酶在生物医学领域中的应用，并为纳米级联反应器用于癌症和细菌诊疗的设计提供了范例。

相关论文发表在ACS Appl. Mater. Interfaces 上，厦门大学已毕业硕士研究生明江为文章的第一作者，陈小兰副教授、郑南峰教授为通讯作者。

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