ACS Nano | 抗肿瘤纳米药物的设计: 问题何在，路在何方？

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英文原题：What Went Wrong with Anticancer Nanomedicine Design and How to Make It Right

通讯作者：孙笃新 (Duxin Sun)，美国密西根大学药学院 (University of Michigan)

作者：Simon Zhou (Bristol Meyer Squibb Company), 高薇 (University of Michigan)

在过去的几十年中，纳米技术已经成功应用于工程、电子、化学、材料及生物医药学领域。纳米药物作为抗肿瘤的“生物导弹”也被寄予厚望，并吸引了全世界数以万计的科学家及每年数十亿美元研究经费投入到该领域的研究。尽管成百上千的抗肿瘤纳米药物在临床前动物肿瘤模型中取得了很大成功，但只有很少几个抗肿瘤纳米药物在临床肿瘤病人上显出优势。这低成功率引发了数十年来对抗肿瘤纳米药物有效性的争论。分析发现，抗肿瘤纳米药物在肿瘤的递送效率少于0.7％，引起了对抗肿瘤纳米药物传递效率的广泛讨论。2019年美国国家肿瘤症研究所(NCI)下属的肿瘤纳米技术中心(CCNEs)的关闭更是在纳米药物研究的辩论上火上加油。

尽管抗肿瘤纳米药物有各种不同的纳米载体，现有抗肿瘤纳米药物设计大都基于三个原则来提高抗肿瘤疗效并降低药物副作用：(1) 纳米药物通过肿瘤的高渗透和滞留效应(EPR)来增加在肿瘤组织中的蓄集从而提高疗效; (2) 长循环纳米药物可以减少体内网状内皮系统对纳米药物的清除，提高其在血浆的浓度，从而降低正常组织对纳米药物的摄取而降低副作用，同时增强纳米药物在肿瘤EPR效用而增加疗效；(3) 一种纳米载体可以广泛用于递送不同的抗肿瘤药物来提高药物的疗效并降低副作用。虽然这三个原则在动物肿瘤模型中被反复验证，但大部分抗肿瘤纳米药物在临床并没有提高疗效从而失败。正在临床使用的成功纳米药物的临床疗效和副作用也与这三个原则不相符。抗肿瘤纳米药物的设计，问题何在，路在何方？

首先，基于肿瘤EPR的纳米药物设计在治疗人体肿瘤上不是正确的策略。关于肿瘤EPR的辩论混淆了两个不同的问题：(1) 与正常组织相比，肿瘤是否有EPR效应？(2) 与游离药物相比，纳米药物能否通过肿瘤EPR来提高药物在肿瘤的蓄积，从而提高临床疗效？与正常组织相比，肿瘤EPR效应使药物摄取增高，这一点在动物肿瘤模型和人体肿瘤中都已反复证实并不容置疑。但与肿瘤中游离药物相比，纳米药物可能不会增加人体肿瘤中的药物蓄积，因此临床疗效不一定优于游离药物。很多小分子药物与血浆蛋白结合后在肿瘤中也有EPR效应，使其在肿瘤组织中的蓄集高于正常组织，从而导致纳米药物和游离药物在人体肿瘤中的蓄积没有区别。另外，为了解释纳米药物在动物肿瘤模型和人体肿瘤不一致的疗效，人们对EPR不均一性在人体肿瘤上也进行了深入研究。但EPR不均一性对小分子/大分子及纳米药物都存在，这并不能完全解释纳米药物在动物肿瘤模型和临床疗效不一致的原因。

其次，长循环纳米药物设计不应该作为一个通用标准。因为它不会进一步提高纳米药物通过EPR在人体肿瘤中的蓄积，也不能普遍降低正常器官中的分布。相反，纳米药物会改变药物组织分布或通透性从而改变抗肿瘤疗效及安全性。在降低某些器官的毒性的同时，也可增加其他器官的毒性。

再次，用同一纳米载体并基于同样设计原则来递送不同的抗肿瘤药物是不可行的。相反，每个药物和纳米载体都有他们独特的物理化学，药代动力学和药效学性质，纳米药物设计要考虑到这些特异性从而克服所递送药物的潜在缺点，以改善其疗效和安全性。(1) 要评估每个药物独特的理化性质，药动学，药理学上的潜在问题，及其相应的疗效和毒性特征，有针对性的设计纳米药物。(2) 研究纳米载体在体内分布特点并如何改变药物对不同组织的靶向性来确定其疗效及安全性。(3) 纳米药物递送到有肿瘤的靶器官是必要条件但不是充分条件，纳米药物设计需要把药物递送到肿瘤微环境中各种不同的靶细胞里来提高疗效。

在过去几十年中，药学、材料工程、化学领域的研究人员都在从事纳米药物的研究，他们各有所长所短，总的来说，这三个领域并没有紧密合作，因此一个领域的研究人员无法完全理解其他领域的观点。我们常会读到一些文章过度夸大一些纳米结构的功能，用过度简化的推测来幻想解决极有挑战性的医学难题，这些不切实际和过于夸大的说词会损害纳米药物研究的信誉和健康发展。现在正是研究人员评估纳米药物研究的现状和未来方向的关键时刻, 对目前纳米药物设计的缺陷及临床高失败率的现状过度辩护，或对纳米药物的潜在优势简单的一笔勾销都对纳米药物的研究毫无帮助。我们对纳米药物在肿瘤治疗方面的潜在优势保持乐观，三个领域的研究人员将会从过去失败和成功的纳米药物中找到新的方向，这不仅会推动纳米技术在医药领域的基础研究，而且会生产出有更好临床疗效的抗肿瘤纳米药物。

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What Went Wrong with Anticancer Nanomedicine Design and How to Make It Right

Duxin Sun*, Simon Zhou, Wei Gao

ACS Nano, 2020, 14, 12281–12290, DOI: 10.1021/acsnano.9b09713

Publication Date: October 6, 2020

Copyright©2020 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）