当前位置 : X-MOL首页行业资讯 › 抗风湿金类药物有效克服碳青霉烯和粘杆菌素耐药性

抗风湿金类药物有效克服碳青霉烯和粘杆菌素耐药性

抗生素是一种可以消灭或防止细菌生长的药物。当抗生素使用不当或过量使用时,细菌便会出现变异产生耐药性,从而令原本有效的抗生素变为无效。一般性的细菌感染通常采用诸如头孢菌素或碳青霉烯等β-内酰胺类抗生素进行治疗。然而近年来,部分细菌中产生了一种名为金属β-内酰胺酶(metallo-β-lactamases, MBLs)的耐药因子,能够水解几乎所有的常用β-内酰胺类抗生素,使其丧失临床治疗的效力。于是,自90年代中期起,号称为“最后防线”的粘杆菌素(Colistin, COL),逐渐被用于治疗此类由耐药菌引起的感染。不幸的是,科学家和临床医生在2015年鉴定出一种全新的、能够使粘杆菌素失效的耐药因子——可移动粘杆菌素耐药酶(mobilized colistin resistance, MCR)。这种耐药酶与MBLs具有截然不同的结构与生物功能,因此目前在临床上还未有可针对同时具有MCR和MBL的多重耐药超级细菌感染的有效且通用的治疗策略。因此,如何找到一种经济、有效、副作用小的替代疗法,是科学家和临床医学家亟待解决的问题。


近日,香港大学孙红哲教授(点击查看介绍)课题组发现了一种抗风湿金基药物——金诺芬(Auranofin, AUR)能够作为MBL与MCR的共抑制剂,同时恢复碳青霉烯抗生素(如美罗培南meropenem, MER)和粘杆菌素对产MCR和MBL的多重耐药超级细菌的抗菌活力。详细的研究发现,AUR能够通过与MBL酶活性中心的至关重要的半胱氨酸结合,置换掉活性中心的锌离子,形成金结合的MBL蛋白,从而完全使其丧失水解抗生素的能力;与此同时,AUR能够有效攻击MCR酶中的磷酸化酪氨酸/组氨酸并佔据活性位点,形成阻断其转移磷酸乙醇胺的生物功能,使之丧失对抗粘杆菌素的能力。

图1. 金诺芬对MBL和MCR酶活性的抑制作用。图片来源:Nat. Commun。


研究团队在体外实验的研究中发现,通过与AUR联用,MER及COL对多重耐药超级细菌的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)均可减小到原先的1/32至1/64,且细菌耐药性的进一步发展也被显著延缓。更重要的是,在小鼠感染细菌模型中,发现采用AUR和COL的联合疗法能够将多重耐药的克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)在小鼠肝脏和脾脏的感染数量降低90%以上。更具意义的是,所有受产MCR和MBL的大肠杆菌系统性感染的小鼠在接受AUR和COL的联合疗法五天的治疗之后悉数存活;与之相对的是,只接受COL治疗的小鼠存活率仅为四成,而接受AUR治疗和未接受治疗的受感染小鼠全数死亡。目前,研究团队正在继续拓展金基及其他金属基的化合物作为更高效、广谱的耐药因子抑制剂,以期更广泛地应对多重耐药超级细菌的感染。

图2. 金诺芬能大幅提高现有抗生素对产MBL和MCR超级细菌在体外及动物模型中的抗菌效能。图片来源:Nat. Commun


研究团队证明金属药物(金基的化合物)可成为一类新型的MBL和MCR共同抑制剂。这种金基的抗生素联合用药有望为解决多重耐药超级细菌感染这个全球性的议题提供全新的角度。目前,该类金基配合物已申请国际专利,正在开展进一步的临床前研究。


这一研究成果近期发表在Nature Communications 上,孙红哲教授与博士后研究员王润铭博士为论文共同通讯联系人;孙红哲教授、章琪博士和王润铭博士为论文共同第一作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Resensitizing carbapenem- and colistin-resistant bacteria to antibiotics using auranofin

Hongzhe Sun, Qi Zhang, Runming Wang, Haibo Wang, Yuen-Ting Wong, Minji Wang, Quan Hao, Aixin Yan, Richard Yi-Tsun Kao, Pak-Leung Ho, Hongyan Li

Nat. Commun., 2020, 11, 5263, DOI: 10.1038/s41467-020-18939-y


孙红哲教授简介


孙红哲,香港大学化学系讲座教授、叶志成范港喜基金教授。长期从事(无机)化学与生物、医学交叉领域的研究,在金属的化学生物学、金属蛋白的结构与功能及金属铋类药物作用机理研究方面做出了系统、完整的工作。近年来,孙教授的研究涵盖了抗耐药菌药物及抗病毒药物的研发、金属(蛋白质)组学方法的开发、分子探针合成、机器深度学习等诸多领域。这些研究不仅具有重要的学术价值,而且对新型无机药物的设计及用途的开发也具有深远意义。


孙教授曾于1990-1993年任职南京大学配位化学研究所,1996年获伦敦大学博士学位。2018年任香港大学讲座教授和叶志成范港喜基金教授 (生物无机化学)。他2011年获得香港 “裘槎高级研究成就奖”,2016年药明康德“生命化学研究奖(‘学者奖’)”,2018年美国加州大学•伯克利 ‘Earl L Muetterties Memorial Lectureship’讲座奖。孙教授的研究成果已发表在Nature Microbiol, Nature Mach Intell, Nature Commun, Proc Natl Acad Sci, JACS, Angew Chem 等国际著名期刊上并主编《砷、锑、铋的生物化学》英文著作 (Wiley, 2011)。


https://www.x-mol.com/university/faculty/49626


如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOLx-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!

美国矿物金属材料学期刊
地学环境科学SCI期刊
自然科研论文编辑
ERIS期刊投稿
欢迎阅读创刊号
自然职场,为您触达千万科研人才
spring&清华大学出版社
城市可持续发展前沿研究专辑
Springer 纳米技术权威期刊征稿
全球视野覆盖
施普林格·自然新
chemistry
物理学研究前沿热点精选期刊推荐
自然职位线上招聘会
欢迎报名注册2020量子在线大会
化学领域亟待解决的问题
材料学研究精选新
GIANT
ACS ES&T Engineering
ACS ES&T Water
屿渡论文,编辑服务
ACS Publications填问卷
阿拉丁试剂right
苏州大学
朱守非
南方科技大学
杨财广
内蒙古大学
杨小会
隐藏1h前已浏览文章
课题组网站
新版X-MOL期刊搜索和高级搜索功能介绍
ACS材料视界
上海纽约大学
浙江大学
廖矿标
天合科研
x-mol收录
试剂库存
down
wechat
bug