Nat. Commun.：齐建勋/李学兵/谭文杰/高福研究团队在抗新型冠状病毒药物发现中取得进展

新型冠状病毒已经造成全世界2700多万人感染、89万余人死亡。新型冠状病毒主蛋白酶是新型冠状病毒基因组编码的最重要的蛋白之一，它负责新型冠状病毒多聚蛋白的切割，在新型冠状病毒生命周期发挥重要作用，因此，新型冠状病毒主蛋白酶是抗病毒药物的理想靶点。此外，以病毒蛋白酶为靶点的抗病毒药物在抗HIV和HCV领域取得巨大的成功，如利托那韦、达芦那韦、特拉匹韦等。

中国科学院微生物研究所齐建勋、李学兵和高福院士联合研究团队一直致力于新发、突发传染病的研究工作。中国疾病预防控制中心病毒病所的谭文杰研究团队在冠状病毒研究中具有丰富的经验，而且率先从武汉华南海鲜市场分离得到了新型冠状病毒，为疫苗和药物的研发提供了基础。为了快速的发现抗新型冠状病毒药物，中国科学微生物所与中国疾控中心病毒病所组成新型冠状病毒肺炎联合应急攻关团队。攻关团队首先建立了主蛋白酶的高通量药物筛选体系，并对已上市和在研的蛋白酶抑制剂化合物库进行筛选。结果发现已上市丙肝药物博赛泼维（Boceprevir）和在研药物GC376具有较好的主蛋白酶抑制活性（图1）。博赛泼维是由美国先灵葆雅（Schering-Plough）公司（该公司于2009年11月与美国默克药厂合并）研发的一种靶向HCV丝氨酸蛋白酶的共价抑制剂。2011年5月13日美国食品药品管理局（FDA）批准该药上市，用于某些成人患者慢性丙型肝炎的治疗。GC376是由堪萨斯大学和威奇塔州立大学共同研制的蛋白酶抑制剂。前期的研究结果显示该化合物在体外对杯状病毒、冠状病毒、小核糖核酸病毒均有较好的抑制活性。目前该化合物仍然处于临床前研究阶段。

图1. 基于新型冠状病毒主蛋白酶的药物筛选

为了进一步定量分析博赛泼维和GC376对主蛋白酶的抑制活性，攻关团队绘制了浓度效应曲线，结果显示博赛泼维对主蛋白酶活性的IC₅₀为8 μM，GC376对主蛋白酶的IC₅₀为0.15 μM（图2）。

图2. 博赛泼维（Boceprevir）和GC376对新型冠状病毒主蛋白酶活性的抑制结果

而且，攻关团队发现博赛泼维在Vero细胞水平上对新型冠状病毒的半数抑制浓度EC₅₀为15.57 μM，GC376对新型冠状病毒的半数抑制浓度EC₅₀为0.70 μM（图3）。此外，噬斑实验结果表明联合GC376和瑞德西韦可以显著增加抗新型冠状病毒效果（图4）。

图3. 博赛泼维（Boceprevir）和GC376抗新型冠状病毒结果

图4. 抗新型冠状病毒噬斑实验结果

为了明确这2个药物的抗病毒机制，攻关团队解析了博赛泼维和GC376与主蛋白酶的复合物结构。晶体结构显示，博赛泼维（Boceprevir）和GC376均占据了主蛋白酶的酶活中心位点（图5），从而阻止了主蛋白酶水解其底物。这些研究为发现抗新型冠状病毒药物提供了基础。

图5. 博赛泼维（Boceprevir）和GC376与新型冠状病毒主蛋白酶的复合物结构

中科院微生物研究所的傅立峰、冯永和中国疾控中心病毒病所的叶飞为论文第一作者，中科院微生物所高福院士、齐建勋研究员、李学兵研究员和中国疾控中心病毒病所谭文杰研究员为论文通讯作者。该研究得到中科院战略性先导科技专项(B类)、国家重点研究计划和国家自然科学基金等项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Both Boceprevir and GC376 efficaciously inhibit SARS-CoV-2 by targeting its main protease

Lifeng Fu, Fei Ye, Yong Feng, Feng Yu, Qisheng Wang, Yan Wu, Cheng Zhao, Huan Sun, Baoying Huang, Peihua Niu, Hao Song, Yi Shi, Xuebing Li, Wenjie Tan, Jianxun Qi, George Fu Gao

Nat. Commun., 2020, 11, 4417, DOI: 10.1038/s41467-020-18233-x

导师介绍

齐建勋

https://www.x-mol.com/university/faculty/208451  

李学兵

https://www.x-mol.com/university/faculty/148666

高福

https://www.x-mol.com/university/faculty/148650

谭文杰

https://www.x-mol.com/university/faculty/213110