肾脏可清除的纳米医药和荧光染料分子不仅可以降低其对生物体的毒性而且可以降低生物体背景信号从而提高肿瘤的检测灵敏度,然而,到目前为止还未有报道肾脏可清除的荧光染料分子对肾癌的检测,尤其是正向荧光(hyperfluorescence)检测,并且对肾脏清除机理与肾癌之间的关系也并未探究。近日,德克萨斯大学达拉斯分校的郑杰(点击查看介绍)团队(第一作者杜步婕博士)通过对临床使用的吲哚菁绿(ICG)进行小分子的聚乙二醇修饰(PEGylation),发现ICG-PEG45(PEG 分子量为2100 Da)在肾癌检测方面有着独特的优势且对其机制进行了深入的研究。
肾脏通常会通过两个通道机制来清除医药分子,肾小球滤过(glomerular filtration)和肾小管分泌 (renal tubular secretion)(Scheme 1 a,b)。肾小球滤过是基于医药分子的尺寸和电荷进行清除而肾小管分泌则是一个主动的细胞运输过程,其往往涉及肾小管细胞表面的运进蛋白和外排蛋白的参与。目前已发现的肾脏可清除的纳米医药和荧光分子往往是通过肾小球的滤过来排出体外而这些荧光分子并未被报道可以对肾癌进行正向荧光检测(hyperfluorescence)。在临床肾脏肿瘤的切割手术中使用能够点亮肾脏肿瘤部分的荧光分子不仅有助于肿瘤的准确切除(Scheme 1 c,d)而且会提高病人的后续生活质量。基于90%以上的肾癌是肾小管中上皮细胞(renal tubular epithelial cell)基因变异而形成的肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC),对荧光分子在肾小管中的运输以及和细胞作用的机制研究将有助于解决肾细胞癌的检测问题。肾小管分泌(renal tubular secretion)正是集中在肾小管里的作用,因此,开发出肾小管可分泌且发光在近红外的染料分子将会对此基本问题的研究提供解决思路,然而,目前这类染料分子并未报道。
Scheme 1. Two distinct renal clearance pathways in the kidneys as well as renal cell carcinoma (RCC) targeting of fluorescent agents.
德克萨斯大学达拉斯分校的郑杰团队(第一作者杜步婕博士)通过对临床使用的吲哚菁绿(ICG)进行小分子的聚乙二醇修饰(PEGylation),发现ICG-PEG45 (PEG 分子量为2100 Da) (Figure 1a) 在肾癌检测方面有着独特的优势 (Figure 2)。PEG45对ICG的修饰改变了其原本的粪便排泄到尿液排泄 (Figure 1, b-e),并且区别于肾小球滤过(glomerular filtration)机制,ICG-PEG45是通过肾小管的主动分泌(renal tubular secretion)从而排出体外 (Figure 1 f-h)。相比于肾小管分泌的ICG-PEG45, 其团队发现粪便清除的ICG以及肾小球滤过的ICG均未能点亮肾脏肿瘤部分 (Figure 2i)。对机制进一步的探究,其发现ICG-PEG45在肾脏肿瘤细胞的外排(efflux)速率低于正常的肾小管细胞从而使得肾脏肿瘤的荧光信号高于周围的肾脏正常组织 (Figure 3b-d)。这一发现是基于外排转运蛋白,P-glycoprotein,在肾脏肿瘤细胞的低表达和正常肾小管细胞的高表达(Figure 3a)。除此之外,ICG-PEG45也能够有效的检测肾癌在其他器官(例如骨、脑、肺)的转移 (Figure 4)。这项突破性的工作不仅发现调节医药分子的清除通道并利用在正常组织和肿瘤组织中的不同外排速率来解决临床中对肿瘤的检测而且发现了生物相容且结构清晰的ICG-PEG45在肾癌检测以及未来在临床里荧光辅助手术中的应用前景。
Figure 1. PEG45 switched the clearance pathway of ICG from hepatobiliary clearance to renal tubular secretion.
Figure 2. Hyperfluorescent imaging of primary kidney cancers with ICG-PE45.
Figure 3. Distinct efflux transport kinetics of ICG-PEG45 in normal and cancerous kidney cells.
Figure 4. ICG-PEG45 detects RCC metastasis with high specificity.
这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.,并选为Very Important Paper,文章的第一作者是毕业于德克萨斯大学达拉斯分校的杜步婕博士,她目前在MIT的Robert Langer课题组从事博士后研究。
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Renal Secretion Pathway-dependent Efflux Transport Enabled Hyperfluorescence Imaging of Kidney Cancer
Bujie Du, Yue Chong, Xingya Jiang, Mengxiao Yu, U-Gling Lo, Andrew Dang, Yu-An Chen, Siqing Li, Elizabeth Hernandez, Jason C Lin, Jer-Tsong Hsieh, Jie Zheng*
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI:10.1002/anie.202010187
导师介绍
郑杰
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