开发新型信使核糖核酸序列用于新冠疫苗

近日，Advanced Materials 杂志在线发表了一篇来自俄亥俄州立大学药学院董一洲课题组的研究工作，报道了一种新的针对新冠病毒的信使核糖核酸（mRNA）疫苗。通过对mRNA的非翻译区（untranslated regions）的创新性设计，这种新型mRNA疫苗有效的提高了新冠抗原的表达量。结合脂质体纳米颗粒的递送，在小鼠模型体内产生了大量的新冠抗体。该文的第一作者是曾春曦博士。

在生物体内，信使核糖核酸（mRNA）是把遗传信息从脱氧核糖核酸（DNA）传递到蛋白质的重要介质。近年来的研究表明，人工合成的mRNA可以在应对多种疾病中发挥重要作用。mRNA由5'非翻译区、编码区、3'非翻译区等几个主要部分构成。编码区可以根据需要进行替换，以表达不同的蛋白。5'和3'的非翻译区是重要的调控手段，直接影响编码区蛋白的表达量。因为所有mRNA的分子结构都非常相似，所以其合成工艺可以高度一致化，大大提高新的mRNA的研发和生产速度，从而加快了mRNA药物的临床转化过程。递送到目标细胞的mRNA可以在细胞质中直接表达所需的蛋白，无需像DNA药物一样进入细胞核，避免了基因变异的风险，有很高的安全性。迄今为止，已经有很多学术研究展示了mRNA在多个生物医疗领域的前景，包括：遗传病的蛋白补充疗法、基因编辑、癌症免疫治疗、传染病疫苗等。

在这项研究中，作者首先分析计算了来源于细胞内4248种不同mRNA的蛋白表达量，从而找到了优先的原生非编码区。然后在此基础上，作者设计了大量全新的非编码区。在5'非编码区方面，先后比较了不同的长度，不同的碱基比例，还移除了可能抑制表达的微核糖核酸（microRNA）的靶向位点。在3'非编码区方面，作者比较了很多RNA结合蛋白的对应位点对于mRNA表达的影响。通过这一系列系统的优化，作者找到了一个最优的5'和3'非编码区的组合，命名为NASAR。这个NASAR非编码区使mRNA的蛋白表达量超过了之前文献报道的多种mRNA。使用NASAR非编码区，作者设计了两种表达不同新冠抗原的mRNA疫苗：一个表达免疫源性很高的全长的树突蛋白（spike），一个表达树突蛋白上，对入侵细胞非常重要的受体绑定片段（receptor binding domain, RBD）。利用该实验室之前开发的TT3脂质体纳米颗粒包裹，作者组装了两种潜在的针对新冠病毒的mRNA疫苗，并在小鼠上进行了接种实验。结果表明，两种潜在的疫苗都在小鼠体内产生了大量的新冠抗体。更重要的是所产生的抗体水平是另一种常用的MC3脂质体纳米颗粒递送的mRNA疫苗的300倍以上。

总体来说，这项研究发明的新型NASAR非编码区有效的提高了mRNA的蛋白表达，使新冠疫苗更加高效。而且，NASAR非编码区组合可以提高各种蛋白从编码区的表达，因此在很多基于mRNA的生物医疗领域都能有广泛的应用。

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Leveraging mRNA Sequences and Nanoparticles to Deliver SARS-CoV-2 Antigens In Vivo

Chunxi Zeng, Xucheng Hou, Jingyue Yan, Chengxiang Zhang, Wenqing Li, Weiyu Zhao, Shi Du, Yizhou Dong

Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.202004452