黄湧/陈杰安课题组发展基于“卡宾等价体”的不对称硫叶立德[2,3]-重排

含硫手性中心在生物活性分子及药物骨架中至关重要，目前所有FDA批准的药物中，约有20％是有机含硫化合物，2012年最畅销的10种药物均至少含有1个硫原子。在有机合成方法学中，硫叶立德的重排反应可高效构建两根新的化学键，因而逐渐成为领域内的研究热点。硫叶立德[2,3]-重排主要有两种策略，一是锍盐的去质子化，另一是亲电金属卡宾与亲核硫试剂反应。在近二十年中，后者一直是研究的侧重点，这得益于其有可能发展为催化的转化历程，但该策略一定程度上受制于卡宾前体化合物，目前酯基、酮羰基稳定的重氮化合物有广泛的应用研究，而醛基稳定的重氮化合物因易爆属性而致使相关研究甚少。这便使得醛类化合物α-位点的卡宾属性研究，及高效的串联双官能团化修饰，仍具较大挑战性。

黄湧/陈杰安课题组致力于发展“卡宾等价体”反应策略，于2015年设想α-碘代亚胺可作为“Donor-Accepter卡宾等价体”，并以此介导相关手性片段的高效合成。基于这一思路，课题组发展了经由α-碘代亚胺的首个不对称[2+1]环化反应，成功实现[3.1.0]桥环化合物的不对称构建（Nat. Commun., 2015, 6, 10041）。近日，研究团队进一步拓展卡宾等价体的应用，填补金属卡宾物种在硫叶立德不对称重排环化反应中的空白，设计经由α-碘代亚胺的锍烯胺中间体（sulfonium enamine），发展了“胺+磷酸”协同催化的硫叶立德重排，高效构建一系列手性硫环衍生物，成果在线发表于《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）。

“卡宾等价体”的不对称硫叶立德重排

通过催化体系反应变量的系统研究，研究小组发现单一的手性胺催化剂，如Macmillan催化剂、Jørgensen催化剂并无法实现反应的对映选择性控制，单一的手性磷酸亦无法有效控制重排历程的对映选择性。当以环己二胺与磷酸作为协同催化体系，间硝基苯甲酸或三氟乙酸作为添加剂，可以顺利实现硫叶立德重排反应的对映选择性。进一步研究表明，手性二胺的两个氮原子均发挥至关重要的作用。

硫叶立德不对称重排的条件筛选

基于优化的反应条件，研究小组对催化机制的普适性进行考察。烯丙基上各个位点的取代官能团均可较好兼容，获得相应的对映选择性重排产物；需要指出的是，该方法对于α-取代醛可很好地导向目标重排产物，但无法实现其对映选择性；反应可兼容δ-位点的取代基，可顺利获得对应的手性产物；该方法还可兼容炔基和联烯底物，可构建含联烯和双烯的手性含硫化合物。

硫叶立德不对称重排反应的底物普适性

此外，研究小组对反应的机制进行阐释：首先，分离了可能的反应中间体，α-碘代醛，并使用消旋的α-碘代醛为底物，在标准条件下可以90% ee值获得目标重排产物，说明手性胺和磷酸的协同催化体系可以很好地识别反应中间体，实现高效的面选择性控制，导向最后的不对称重排产物。进一步控制实验表明，产物的手性主要由手性胺催化剂控制，而手性磷酸更多的是增加反应中间体“sulfonium intermediate”的位阻。

以上工作由香港科技大学黄湧教授/深圳湾实验室陈杰安研究员共同指导，由博士后黎黎、北京大学深圳研究生院博士研究生陈保利共同完成，依托于省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室，得到了国家自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会的资助。（文字：陈杰安/黎黎）

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Enantioselective intramolecular [2,3]-sigmatropic rearrangement of aldehydes via a sulfonium enamine intermediate

Li Li, Baoli Chen, Jiean Chen, Yong Huang

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202010234

黄湧

https://www.x-mol.com/university/faculty/17145

课题组主页

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深圳湾实验室

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