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J Hepatol:Nogo表达缺失通过调控ChREBP与胰岛素信号通路抑制高糖饮食引起的糖脂代谢紊乱

近年的研究结果表明长期过量摄入碳水化合物,尤其是高糖类(如葡萄糖、果糖、蔗糖等)食物会导致代谢综合征,如肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病等。一般来说,除提供能量和以糖原的形式储存外,过多摄入的糖会被转化成为脂质,即脂肪从头合成(DNL),该过程主要发生在肝脏和脂肪组织。转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)通过调控其靶基因表达、加速糖脂转化,从而在糖脂代谢中发挥重要作用。这些参与糖酵解和脂质合成的靶基因包括脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶1、乙酰辅酶A羧化酶、ATP-柠檬裂解酶、超长链脂肪酸延伸蛋白6和肝脏型丙酮酸激酶等。Nogo-B是网状蛋白超家族成员,作为内质网(ER)驻留蛋白,参与调节ER结构和功能。Nogo-B在肝脏中具有多种病生理功能,参与肝细胞增殖、肝再生、酒精性肝病、肝纤维化及其终末期肝硬化、胆汁酸代谢等。作为分泌蛋白,临床上发现硬化患者血浆中Nogo-B水平升高。反之,在肝硬化末期,Nogo-B缺失可减少肝纤维化的进展。


近日,合肥工业大学韩际宏段亚君科研团队首次阐明了减少Nogo表达抑制高碳水化合物食物引起的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗,同时增加糖和脂的利用,促进能量消耗,从而抑制由高碳水化合物食物引起的体重增加、肝脏脂质积累以及相关的代谢紊乱。这一Nogo-B在糖脂代谢中的新功能发现有望成为治疗代谢性疾病的新靶点。


在此研究中,作者发现高碳水化合物食物通过激活ChREBP和降低胰岛素敏感性,造成小鼠肝脏脂肪变性、代谢紊乱;高碳水化合物食物通过激活Nogo-B表达进一步加剧胰岛素抵抗。与野生鼠相比,在Nogo敲除鼠中高碳水化合物食物无法激活肝脏Nogo-B表达,更重要的是Nogo-B表达缺失增强胰岛素敏感性,降低ChREBP表达和活性以及脂质合成分子表达,激活AMPKα、PPARα和FGF21表达而增强能量代谢。这些作用有效拮抗高碳水化合物食物诱导的肝脏脂质积累、胰岛素抵抗以及其他代谢紊乱。进一步,对高果糖喂食的野生鼠注射Nogo-B siRNA,抑制Nogo-B表达有效地改善胰岛素敏感性、抑制ChREBP活性、缓解内质网应激和炎症等,从而显著地拮抗高果糖诱导的代谢损伤。


本研究阐明了一种调控糖脂转化的新分子机制:生理条件下,抑制Nogo-B表达适度激活ChREBP、增加肝脏脂质储存以应对高能量需求环境;病理条件下,抑制Nogo-B表达通过抑制ChREBP活性、促进胰岛素敏感性,从而防治高碳水化合物食物引起的葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、脂肪肝等代谢紊乱与疾病。

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图1. 分子机制示意图

这一成果近期发表在肝脏研究顶级期刊Journal of Hepatology杂志(IF = 20.58)上,该工作由合肥工业大学、南开大学、纽约大学、耶鲁大学等单位合作完成,张爽博士为该论文第一作者,合肥工业大学韩际宏教授、段亚君教授与陈元利副教授为该论文共同通讯作者。


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原文:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827820304876

Reduced Nogo expression inhibits diet-induced metabolic disorders by regulating ChREBP and insulin activity

Shuang Zhang, Fangling Guo, Miao Yu, Xiaoxiao Yang, Zhi Yao, Qi Li, Zhuo Wei, Ke Feng, Peng Zeng, Dan Zhao, Xiaoju Li, Yan Zhu, Qing Robert Miao, Yasuko Iwakiri, Yuanli Chen, Jihong Han, Yajun Duan

J. Hepatol., 2020,DOI: 10.1016/j.jhep.2020.07.034


X-MOL导师介绍:

韩际宏

https://www.x-mol.com/university/faculty/115541

段亚君

https://www.x-mol.com/university/faculty/115542

陈元利

https://www.x-mol.com/university/faculty/115578



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