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Yuzurimine类虎皮楠生物碱的首次全合成

虎皮楠生物碱是天然生物碱中极具特色的一个著名大家族,其三百余成员具有极为复杂多变的环系骨架与颇为丰富的生物活性,多年来一直备受有机合成化学家的青睐。四十多年来,先后有超过二十个精彩的复杂虎皮楠生物碱全合成工作得以报道。但是,由于虎皮楠生物碱骨架的高度多样性,仍有相当多的虎皮楠生物碱家族有待深入合成研究与探索。例如含有约五十个已知成员的Yuzurimine这一类型生物碱,是目前已知的虎皮楠生物碱家族中的最大亚家族。尽管国内外十余个研究小组多年来针对此类生物碱发表了十多篇合成研究论文,显示了该领域的高关注度与重要进展,但自1966年Yuzurimine得以分离鉴定后的半个多世纪至今,该类生物碱的全合成工作一直未见报导。该类分子复杂拥挤的笼状结构和多个密集、连续的手性中心与季碳中心,其全合成显然仍是一个非常巨大的挑战。Caldaphnidine J是Yuzurimine这一类型生物碱家族的代表性成员之一,2008年被中国科学院上海药物研究所岳建民院士课题组分离报导(J. Nat. Prod., 2008, 71, 1663–1668)。近日,南方科技大学徐晶教授(点击查看介绍)课题组利用一个新颖的一锅Swern 氧化串联烯酮二硫代缩醛 Prins反应,首次完成了Yuzurimine类型的复杂虎皮楠生物碱(+)-Caldaphnidine J的不对称全合成工作。相关成果近日发表于Nature Communications

徐晶教授(前排左三)课题组合影


图1. (+)-Caldaphnidine J 的环系构筑探索。图片来源:徐晶课题组


如图1所示,该研究团队的首个目标是从简单易得的三环手性砌块4开始,由该6/6/6三环体系构筑出关键的6/6/7/5四环体系。看似平平无奇的7/5环系的构筑实际上有着远远超出想象的困难,多个不同的合成策略均没有取得成功。于是,该团队不得已采取了之前在Caldaphnidine O合成中使用的类似扩环策略(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 13043,图2)。尽管策略相似,但该策略事实上被证明极为简便可靠。由此,该团队顺利得到6/6/7三环骨架。接下来,该小组利用史一安教授于2016年发展的高区域选择性氢甲酰化反应(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 14864)顺利引入醛基,再利用二碘化钐介导的Pinacol偶联反应成功构筑五元环。随后,利用HWE反应延碳并引入缩硫烯酮结构得到化合物25


随后,该团队发现了一个颇为意外但十分令人惊喜的反应。郭联东博士(本文一作)当时本计划先行尝试对化合物25的仲醇进行氧化得到相应的酮化合物,随后再尝试设想的烯酮二硫代缩醛Prins反应。但是,多个氧化条件均导致了底物的分解或得到复杂难解的反应体系。幸运的是,在TFAA/DMSO介导的Swern氧化条件下,化合物25转化得到了一个未知的全新产物。郭博士对产物进行了非常仔细的鉴定分析,最终发现了一个意外、新颖且让人惊喜的Swern氧化串联烯酮二硫代缩醛Prins反应。该反应形成了极为关键的C14-C15碳碳键。由此,团队完成了5/5环系的构筑。

图2. Yuzurimine类型虎皮楠生物碱 (+)-Caldaphnidine J 的首次全合成。图片来源:徐晶课题组


接下来,团队利用二氯亚砜/DBU条件选择性消除一个三级羟基、再置换N-取代基后,再经自由基环化和非对映选择性催化氢化双键,徐晶课题组最终成功完成虎皮楠生物碱(+)-Caldaphnidine J的首次及对映选择性全合成。该工作利用快速骨架构建和高选择性反应的核心策略(J. Xu et al., Nat. Rev. Chem., 2019, 3, 85),较好地保证了该合成的整体效率。


该研究近日发表在Nature Communications 上。该文实验部分由徐晶课题组的郭联东、张焱、胡晶平、宁澄清、富贺一飞、陈雨叶等人合作完成。该研究工作得到了国家自然科学基金委、深圳市科创委、广东省本土创新团队、深圳格拉布斯研究院、广东省催化化学重点实验室等项目的科研项目经费支持。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Asymmetric total synthesis of yuzurimine-type Daphniphyllum alkaloid (+)-caldaphnidine J

Lian-Dong Guo, Yan Zhang, Jingping Hu, Chengqing Ning, Heyifei Fu, Yuye Chen, Jing Xu

Nat. Commun., 2020, 11, 3538, DOI: 10.1038/s41467-020-17350-x


徐晶教授课题组简介及招聘信息


徐晶博士,2014年以助理教授身份加入南方科技大学化学系开展独立研究,2015年入选国家海外人才引进计划,随后晋升准聘副教授。2020年获Thieme Chemistry Journals Award,同年被南科大晋升为终身教授。课题组主要关注复杂笼状天然产物的全合成与小分子药物化学研究。目前课题组已完成Astellatol、Astellatene、Strychnofoline、Phaseic Acid、Atropurpuran、Himalensine A、Dapholdhamine B、Caldaphnidine O、Caldaphnidine J等多个复杂二倍半萜、吲哚生物碱、二萜和虎皮楠生物碱等分子的全合成工作,并在 Nature Rev. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed、Nat. Commun.、Nat. Prod. Rep.等国际一流期刊发表多篇论文。课题组目前有研究助理教授1人,博士后3人,博士研究生3人,硕士研究生2人,研究助理2人。课题组常年招收热爱有机合成化学的优秀博士后、科研助理与硕博士研究生。我们提供非常有竞争力的薪酬待遇,具体可来信详询:xuj@sustech.edu.cn


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课题组近期代表性论文:

[1] L.-D. Guo, Y. Zhang, J. Hu, C. Ning, H. Fu, Y. Chen, J. Xu*, Nature Commun., 2020, 11, 3538.

[2] C. Hui, F. Chen, F. Pu, J. Xu*, Nature Reviews Chemistry, 2019, 3, 85.

[3] L.-D. Guo, J. Hu, Y. Zhang, W. Tu, Y. Zhang, F. Pu, J. Xu*, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 13043.

[4] L.-D. Guo, J. Hou, W. Tu, Y. Zhang, Y. Zhang, L. Chen, J. Xu*, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 11713.

[5] S. Xie, G. Chen, H. Yan, J. Hou, Y. He, T. Zhao, J. Xu*, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 3435.

[6] Y. Chen, J. Hu, L.-D. Guo, W. Zhong, C. Ning, J. Xu*, Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7390.

[7] Y. Chen, J. Zhao,* S.-P. Li, J. Xu*, Nat. Prod. Rep., 2019, 36, 263.

[8] N. Zhao, S. Yin, S. Xie, H. Yan, P. Ren, G. Chen, F. Chen, J. Xu*, Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3386.


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