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抗肿瘤天然产物Quinolactacin A2的生物合成与酶催化机制

Quinolactacin A2(1)是一种真菌生产的新型生物碱类天然产物,分子中含有独特的喹诺酮-γ-内酰胺结构,具有抑制乙酰胆碱酯酶活性和抑制肿瘤坏死因子生长的作用,可作为缓解阿尔茨海默症和肿瘤治疗的潜在药物。近日,莱斯大学高雪课题组在Penicillium citrinum 揭示了1的生物合基因簇qul,并阐明了1的生物合成途径和喹诺酮-γ-内酰胺结构形成的机制,为该类化合物的生物合成及工程化修饰奠定了基础,相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. Quinolactacin A2 基因簇和生物合成途径


喹诺酮和γ-内酰胺结构是小分子药物中两种重要的药效团,一直是药物研发的热点目标,多种相关药物已被用于临床治疗。例如,喹诺酮抗生素ciprofloxacin、ofloxacin和sparfloxacin常用于结核杆菌感染治疗,γ-内酰胺类药物levetiracetam具有抗惊厥活性,已被用于癫痫症的临床治疗中。近年来,研究人员从真菌中分离出一类新型的生物碱类天然产物Quinolactacins,其分子具有独特的喹诺酮-γ-内酰胺融合结构,这种双药效团化合物有望缓解日益增加的抗生素耐药性问题。研究Quinolactacins生物合成过程以及喹诺酮-γ-内酰胺结构形成的酶催化机制对于该类化合物药物的工程化改造、结构和功能的多样性拓展及应用具有重要意义。

图2. L-犬尿氨酸(2)支路合成β-酮酸(9)。


该研究发现喹诺酮-γ-内酰胺结构是由NRPSs(QulA和QulB)利用前体β-酮酸和L-异亮氨酸通过Dieckmann环化组装而成。β-酮酸(9)则是初级代谢产物L-犬尿氨酸(2)通过一系列酶修饰产生的非天然氨基酸。在本文中,作者采用一系列基因敲除和酶体外催化研究,揭示了一条新的L-犬尿氨酸修饰途径,包括N-甲基化反应,独特的FMN-α-羧酸脱氢酶(QulF)催化的脱氢脱羧反应和Amidase催化的酰胺水解反应。这一途径为NRPS提供了一种新型底物β-酮酸前体(9)。其中,QulF是首次报道的可利用α-氨基酸进行脱氢和脱羧反应的FMN-α-羧酸脱氢酶类。

图3. NRPS蛋白QulA和QulB的功能解析及喹诺酮-γ-内酰胺结构形成机制


此外,作者表征了qul基因簇中NRPS蛋白QulA和QulB的功能,并提出了喹诺酮-γ-内酰胺的合成机制。尽管β-酮酸(910)可快速自发环化,QulB可高效利用这两个不稳定的β-酮酸,并与QulA激活的L-异亮氨酸缩合,继而通过QulA的R*结构域所催化的Dieckmann环化及后续的自发环化形成喹诺酮-γ-内酰胺三环结构。在之前的报道中,R*结构域催化的Dieckmann环化反应都是通过杂合的PKS-NRPS完成,其中PKS模块负责β-酮酸的形成,NRPS中的R*结构域负责Dieckmann环化。本文报道了一种利用α-氨基酸后修饰产生β-酮酸的新型代谢途径。另外作者还揭示出QulB的底物激活结构域中一保守位点突变,使其更加适合β-酮酸前体的利用,并使得NRPS R*结构域催化的Dieckmann环化与PKS模块解耦。这项工作对真菌NRPS化学和功能的多样性扩展具有重要意义。


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Quinolactacin Biosynthesis Involves NRPSs Catalyzed Dieckmann Condensation to Form the Quinolone-γ-lactam Hybrid

Fanglong Zhao, Zhiwen Liu, Shuyuan Yang, Ning Ding, Xue Gao

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202005770


高雪课题组招聘博士后两名


美国莱斯大学高雪(Xue Sherry Gao)教授课题组现在正在招聘博士后两名(有机合成或化合物分离一名;分子生物学方向一名)、博士研究生两名,欢迎具有化学、生物化学、分子生物工程等相关专业背景加盟,硕士以及有相关科研经验的本科毕业生优先考虑。


高雪教授博士毕业于加州大学洛杉矶分校化学工程及生物分子工程学系,从事Protein engineering and natural product biosynthesis 研究;随后在哈佛大学化学系从事博士后研究工作,开展CRISPR基因编辑研究。高雪教授2017年在全美顶尖私立大学莱斯大学 (Rice University)建立课题组。实验室位于世界最大医学中心,紧邻MD anderson 癌症中心,贝勒医学中心,资源丰富 (实验楼如图所示)。课题组研究方向包括:基因编辑、合成生物学、分子生物学、化学生物学以及相关交叉学科。课题组已经和即将取得多项美国国家经费支持,科研经费充足。


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