中性曙红光催化的Smiles重排：立体选择性构建新颖杂环骨架

传统的Smiles重排反应以缺电子基团活化的芳基砜为底物，在ipso位点发生分子内亲核取代。随着自由基化学的发展，自由基介导的Smiles重排反应的底物大为扩展（不局限于芳基砜），芳基部分不再需要缺电子基的活化。该重排促进C(sp²)–X (X = S, O, N, C) 断裂，通过芳基迁移过程实现选择性远程（杂环）芳基化。近年来，Smiles重排被广泛应用于高效有机合成方法的开发(图1)。在过度金属催化条件下，Nevado课题组以活化的烯烃（稀酰胺）为原料，采用该重排反应实现了一系列含氮杂环分子的简捷合成途径。近年来，光催化反应进一步发展了Smiles重排。Stephenson课题组和朱晨课题组在光氧化还原催化条件下实现了非活化烯烃的双官能团化。但在这些已知的工作中，Smiles重排通常伴随着SO₂ 的脱除。实现温和条件下保留SO₂的Smiles重排的例子非常少见。

近期，新加坡国立大学的吴杰（点击查看介绍）课题组开发了中性曙红（eosin Y）可见光催化的Smiles 重排反应。中性曙红（eosin Y）作为直接氢转移(direct HAT)光催化剂，在温和条件下介导的串联反应不脱除SO₂高效地形成五元含氮杂环化合物。转化过程原子经济性好，反应条件简捷，底物兼容性良好，产物立体选择性高（图1c）。

图1 基于Smiles重排的自由基串联反应

通过广泛实验条件筛选（图2），研究发现在entry 1 的标准反应条件下，含氮杂环3a以87%收率得到trans异构体（d.r.> 30:1）。室温反应也可以得到立体选择性控制差的异构体混合物（d.r.= 2:1），作者推测trans异构体为更稳定的构型。其他基于氧化还原（redox）-间接氢转移（HAT）的光催化体系不能有效得到反应产物（entries 3-4）。碱性曙红不能催化该反应（entry 5），反而导致了炔酰胺底物2a的分解。而基于金属钨的TBADT（一种常用的直接HAT光催化剂）在紫外光条件下以较低收率催化该反应（entry 6）。进一步溶剂优化确定乙腈为最佳溶剂（entries 9-11），而蓝光引发为该反应必要条件（entry 12）。

图2. 反应条件优化

该反应具有广泛的底物范围（图3）。（杂环）芳香醛、脂肪醛、氧化膦和炔酰胺底物上都可以引入多种取代基。

图3. 底物兼容性研究

该反应对复杂分子后期衍生化应用前景良好(图4)。含有天然产物分子片段（epiandrosterone、(-)-menthol、(+)-fenchol）的醛可作为反应底物，以中等收率得到目标杂环分子6a-6c。同时，氨基酸D-alanine、D-phenylalanine和天然产物（+)-dehydroabietylamine 也可以作为炔酰胺底物的嵌入片段，参与串联反应得到含氮杂环产物6d-6f。

图4. 复杂分子后期衍生化

作者对反应过程进行了详细的机理研究（图5）。TEMPO和BHT可以完全抑制反应产物的生成（eq 1-2）。BHT与酰基自由基的加合物7也被ESI-MS检测到（eq 2）。含叔丁基的酰基自由基先脱除CO形成叔丁基自由基再参与串联反应形成产物3z （eq 3）。使用含有N-异丙基炔酰胺底物2r作为底物，除了生成经由Smiles重排的产物5r，反应还得到γ-内酰胺8，表明反应经由烯基自由基中间体（eq 4）。使用醛氢氘代的底物1i-d，在反应产物3i-d 的C-4位点观察到42% D, 表明HAT发生于光激发eosin Y和醛底物之间（eq 5）。

图5. 反应机理研究

基于上述机理研究，作者推测了该反应的催化循环（图6）。蓝光激发的中性曙红与醛发生氢转移（HAT），产生的酰基自由基A 与2a发生1,4-加成得到烯基自由基B，然后串联的Smiles重排和自由基环化反应生成自由基D。D发生RHAT过程重生曙红催化剂并释放最终产物3a。

图6. 反应催化循环

本篇文章发现了中性曙红（eosin Y）作为直接HAT光催化剂可以促进Smiles重排反应。该方法简捷高效的合成了具有潜在生物活性的杂环分子。该工作启示直接HAT光催化体系具有较温和反应条件，应用于自由基重排反应可以拓展化学空间，得到独特的反应产物。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc. 论文第一作者为新加坡国立大学博士后研究员颜建明。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Radical Smiles Rearrangement Promoted by Neutral Eosin Y as a Direct Hydrogen Atom Transfer Photocatalyst

Jianming Yan, Han Wen Cheo, Wei Kiat Teo, Xiangcheng Shi, Hui Wu, Shabana Idres, Lih-Wen Deng, Jie Wu

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c02052

吴杰课题组介绍

吴杰博士，新加坡国立大学化学系助理教授，博士生导师；2012 年于波士顿大学获得博士学位，师从 James S. Panek 教授，2012 年至 2015 年在麻省理工学院化学系和化工系从事博士后研究，师从 Timothy F. Jamison 教授和 T. Alan Hatton 教授，2015 年 5 月加入新加坡国立大学化学系，成为 tenure-tracked 的助理教授。

吴杰博士课题组集中于发展新的可见光诱导的催化方法学，利用可见光作为能量，天然气体或者便宜易得的 C-H 和 Si-H 键化合物作为原料，合成具有高附加值的化学品；并同时利用微流管反应器和开发新的反应器模式增强光照反应的效率，实现传统化学条件下难以达到的反应环境。四年时间内，该课题组先后在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、Nat. Commun.、Chem. Sci. 等杂志上发表论文 37 篇，申请专利 3 项。

更多信息请参看课题组主页：https://www.wujiegroupnus.com

https://www.x-mol.com/university/faculty/49776