人工智能助力生物医药：基于人工智能和微流控液滴平台高通量筛选活性药物成分的晶型

活性药物成分的结晶是药物制造中的重要步骤，其被广泛应用于实现提纯和获得满足临床需要的药物晶体。筛选结晶条件的传统方法基于手工制备溶液和逐个观察；这通常是耗时和劳动密集型的，尤其是当由于晶体形成的随机性而需要大量实验来获得可靠的结晶过程时。一些自动筛选工具，如集成机器人液体处理和分析系统由于其昂贵的价格和高维护成本而受限较大。

针对上述问题，中山大学生物医学工程学院周建华（点击查看介绍）团队开发了一个结合微液滴平台和深度学习方法的系统，实现了对药物活性成分反溶剂结晶条件的高通量筛选。该团队以吲哚美辛作为活性药物成分的药物模型，在微流体芯片上形成包含吲哚美辛乙醇溶液及其反溶剂的水凝胶液滴，并作为结晶室以形成不同形貌的吲哚美辛晶体。然后用相机拍摄其光学图像，采用深度学习方法对所得大量图像进行快速识别和分类，结合结晶条件的实验结果和晶体形貌的识别结果绘制了三元相图；根据相图进行了不同晶体形状吲哚美辛的大规模制备，验证了芯片筛选结果的准确性。

该团队首先收集了498幅不同药物晶体和JLP的图像来训练和测试深度学习方法。根据训练结果指出：表示框架选择区域包含某种类型药物形态的百分比只有当其大于70%时才具有可信度。利用混淆矩阵评估基于快速区域的卷积神经网络模型时发现晶体形态可以被训练好的深度学习框架理想的区分，预测精度高于85%。JLP的准确率高达100%，线状晶体、棒状晶体和片状晶体的准确率分别为97.44%、85.71%和86.27%，漏检率在7.84%至11.43%之间。

该团队用常规的塑料瓶进行了合成体积从400 nL到4.0 mL的不同药物晶体的放大制备。结果表明，所有放大制备中药物晶体的形态与高通量筛选实验吻合良好，从而证实了该团队开发的筛选技术的可靠性。他们还用粉末X射线衍射 (PXRD) 和差示扫描量热法 (DSC) 研究了不同药物晶体的结构和纯度，进一步证明该系统能够筛选不同药物晶体结构的结晶条件。

该系统仅消耗少量的活性药物化合物，并且需要相对少量的溶剂，这大大降低了长期运行成本。利用深度学习方法对数百幅晶体图像进行快速识别和分类，不仅节省了时间和人力成本，而且大大提高了准确率。将来，该系统不仅可用于筛选其他有机或无机材料的结晶条件，还可用于筛选结晶材料的合成条件。该系统还可以与其他表征技术相结合，获取和分析产品的海量数据。该系统集高通量合成、高通量表征和高通量数据分析于一体，将发展成为一个自动化的超高通量系统，为加快药剂学、化学合成、材料制备、生物医学工程等领域的研究提供一个良好的实验平台。

这一成果以正封面的形式发表在Lab on a Chip 上，文章的通讯作者是中山大学生物医学工程学院广东省传感技术与生物医疗仪器重点实验室的周建华教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A high-throughput system combining microfluidic hydrogel droplets with deep learning for screening the antisolvent-crystallization conditions of active pharmaceutical ingredients

Zhenning Su, Jinxu He, Peipei Zhou, Lu Huang, Jianhua Zhou

Lab Chip, 2020, 20, 1907-1916, DOI: 10.1039/D0LC00153H

导师介绍

周建华

https://www.x-mol.com/university/faculty/62331