山东大学刘新泳教授团队在抗耐药性抗艾滋病药物领域取得新进展

以多种不同靶标药物联合应用为特征的高效抗逆转录病毒疗法（HAART）成为目前临床上艾滋病防治的主要手段。以HIV-1逆转录酶（RT）为靶标的非核苷类抑制剂（NNRTIs）具有高效、低毒等优点，是HAART疗法的重要组成部分。但由于HIV-1病毒的高突变率和基因重组率，使其对现有靶标药物迅速产生了耐药性。第二代NNRTIs依曲韦林及利匹韦林虽然对多种耐药株具有很高的抑制活性，但随着它们在临床的广泛应用，一些耐药变异株也随之出现。此外，这两个药物在临床上均出现了不同程度的毒副作用。近年来国内外有多种结构类型的NNRTIs被相继报道，但是发展仍然受到诸多挑战。耐药性问题是NNRTIs的主要发展障碍，当新一代药物“堵住”上一代基因突变的漏洞，总有新的耐药突变产生。此外，毒副作用（细胞毒性、心脏毒性）也是这类候选药物的需要面对的难题。因此，新一代抗艾滋病药物的研发刻不容缓。

近日，山东大学药学院刘新泳教授和展鹏副教授、罗格斯大学先进生物技术与医学中心Eddy Arnold教授及比利时鲁汶大学Rega研究所Christophe Pannecouque教授合作，基于课题组在HIV-1 NNRTIs结构生物学上的新进展（Elife, 2018），利用前期发现的多个抗艾滋病候选药物的优势骨架（J. Med. Chem., 2016, 2017, 2019），对前期发现的候选药物右翼易导致hERG毒性得氨基哌啶结构进行了含氟对氰基苯胺基团的替换，同时对先导化合物中心母环进行了多样性的结构修饰，希望在保持高效抗耐药性的同时降低化合物的毒性。活性结果显示，化合物24b对HIV-1野生株和临床常见突变株均具有纳摩尔水平的抑制活性（EC₅₀ = 3.60 - 21.5 nM），优于上市药物依曲韦林。此外，化合物24b的细胞毒性很低（CC₅₀ > 155 μM），对HIV-1野生株和突变株均具有很高的选择性指数。在hERG钾通道抑制试验中，24b对hERG抑制活性大幅降低（IC₅₀ > 30 μM），远远优于同类上市药物利匹韦林（IC₅₀ < 1 μM），心脏安全性大幅提升。

24b/HIV-1 RT复合晶体结构显示，化合物右翼新引入的氟原子可以稳定化合物在NNIBP中的构象和定位，右翼的氰基可以与His235的羰基形成新的氢键作用力，从而弥补了K-5a2中氨基哌啶缺失带来的影响，解释了24b具有高效抗耐药性的原因，为后续的基于晶体结构的药物设计奠定了结构生物学基础。此外，药代动力学试验结果显示24b的代谢稳定性显著增强，在大鼠和小鼠体内半衰期较先导化合物K-5a2相比显著提高，分别为8.82 h和6.38 h。急性毒性实验结果标明24b具有较低的毒性（LD₅₀  > 2000 mg/kg）。

上述研究内容已发表于美国化学会药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，第一作者为山东大学特别资助类博士后康东伟，山东大学药学院的刘新泳教授、展鹏副教授及Eddy Arnold教授为本论文的共同通讯作者。

此外，近年来的严重急性呼吸综合征冠状病毒、埃博拉病毒、中东呼吸综合征冠状病毒以及此次2019新型冠状病毒感染导致的新发传染病，给人类社会造成极大的恐慌。更为严重的是，耐药性的进一步发展可能使人类面临新一轮疫情的威胁。本研究涉及的抗耐药性药物设计策略（精准靶向保守性区域、形成主链氢键等）具有推广性，对于研发高效抗耐药性的新型抗病毒药物具有重要参考价值。

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Discovery and Characterization of Fluorine-Substituted Diarylpyrimidine Derivatives as Novel HIV-1 NNRTIs with Highly Improved Resistance Profiles and Low Activity for the hERG Ion Channel

Dongwei Kang, F. Xavier Ruiz, Da Feng, Alyssa Pilch, Tong Zhao, Fenju Wei, Zhao Wang, Yanying Sun, Zengjun Fang, Erik De Clercq, Christophe Pannecouque, Eddy Arnold*, Xinyong Liu*, Peng Zhan*

J. Med. Chem., 2020, 63, 1298-1312, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01769

导师介绍

刘新泳

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