如何把烯烃变成亲核体？Science综述羰基加成化学的进展

烯烃来源丰富、价格低廉，以之为原料进行无副产物的碳碳键形成反应，具有极大的商业价值，但目前它们的商品化应用主要还是集中在均相催化的聚合和氢甲酰化反应方面。由烯烃通过氢甲酰化反应或Wacker氧化产生的羰基化合物是另一大类丰富的化学原料，尽管烯烃和羰基化合物这两大类化合物都具有非常重要的应用价值，但是关于这两类化合物的催化正交偶联反应的研究还是较少的。

美国德克萨斯大学奥斯汀分校（UT Austin）化学系的大牛Michael Krische教授(点击查看介绍)课题组发展了一类过渡金属催化的反应来构建碳碳键：醇和不饱和反应物之间发生氢转移反应形成醛有机金属对，接着发生羰基加成，这种从醇羟基出发直接的碳氢键官能团化反应，避免了醇醛之间的氧化还原过程。

Krische教授（左二）和团队成员。图片来源：Marsha Miller/UT Austin

近期，Krische教授在Science上发表综述文章，详细总结了他们以及其他课题组在金属催化的烯烃和羰基化合物直接还原偶联反应方面的进展。这是了解Krische教授工作的一篇重要综述，也是学习烯烃和醛酮直接还原偶联反应的重要文章，文章中根据所使用的烯烃种类把还原偶联反应分为了以下三类：（1）少活化或者非活化的烯烃，如α-烯烃和苯乙烯；（2）共轭烯烃，如1,3-丁二烯或者1,3-烯炔；（3）高活性烯烃，如烯酮、丙烯酸酯、乙烯基吡啶等（图1）。

图1. 金属催化的烯烃和羰基化合物的还原偶联反应。图片来源：Science

（一）α-烯烃和苯乙烯

如图2所示，二茂钛催化的、硅氢参与的1,5-烯酮或者烯醛底物的还原环化反应早有报道（Buchwald等），但其分子间版本还未有报道。Krische教授课题组曾经提出了“转移氢化羰基加成反应”的概念，使用零价钌催化剂，实现了乙烯、丙烯、苯乙烯、1-辛烯等一大类末端烯烃对于3-羟基-2-吲哚酮的还原偶联，以优秀的产率和dr选择性得到了相应的三级羟基产物。使用零价锇催化剂，也实现了末端烯烃和1,2-二醇、α-羟基酮、α-羟基酯的还原偶联，得到了相应的带有三级羟基的α-羟基酮（酯），产率优良。作者也提出了这类转化的一般机理：首先羟基化合物发生氢转移，得到相应的醛，紧接着发生氧化环金属化，在有机酸添加剂的作用下开环，再和羟基化合物发生配体交换，β-氢消除释放出醛进入新的循环，而金属复合物再发生还原消除得到烯烃羰基还原偶联产物。

图2. 金属催化的α-烯烃和羰基化合物的还原偶联。图片来源：Science

酸酐也是一大类可以用来进行还原偶联的含羰基亲电试剂，实验已经证实酸酐也可以有效的和苯乙烯或者特定的α-烯烃发生催化的还原偶联反应。2006年，Krische教授课题组基于前人的研究，就曾报道过铑催化的高度区域选择性的烯烃-酸酐还原偶联反应，反应中用到氢气做还原剂，苯乙烯、降冰片烯、乙烯等都可以取得优良的结果。2016年，Bandar课题组利用铜催化，在手性配体的参与下实现了苯乙烯类底物参与该反应的不对称版本。这有可能是经过烯烃氢金属化形成σ-苄基铜中间体，这类反应也是对于常规的氢酰基化反应的重要补充（图3）。

图3. 金属催化的α-烯烃和酸酐的还原偶联。图片来源：Science

近期，南开大学的叶萌春课题组也报道了铁催化的异丙醇参与的烯烃和醛的Prins-Meerwein-Ponndorf-Verley类型反应（点击阅读详细），氘代实验表明反应可能的机理是在异丙醇的介导下先发生分子间的Prins反应，再发生分子内氢转移淬灭产生的碳正离子，这类偶联反应条件温和，产率优秀，具有重要应用价值（图4）。

图4. 铁催化的烯烃-醛的Prins-MPV还原偶联。图片来源：Science

（二）二烯和烯炔底物

丁二烯、异戊二烯（均年产百万吨）和月桂烯（年产3万吨）等都是非常重要的化学原料，也可以用来进行还原偶联反应。第一例金属催化的分子间二烯和羰基化合物的还原偶联反应是1998年由Kimura等人报道的，在三乙基硼的参与下，各种二烯化合物都可以以良好的产率和优秀的1,3-反式的非对映选择性得到高烯丙基化产物，区域选择性则是更倾向于与多取代的烯烃部分反应。在二乙基锌作用下，酮羰基的高烯丙基化反应也被报道，镍催化的二烯和醛的还原偶联反应的不对称版本虽有报道，但仅限于1,4-二芳基取代的丁二烯类化合物。

2008年，Krische教授课题组也报道了在钌催化剂参与下，通过氢转移实现了二烯和醛的还原偶联反应，异丙醇、甲酸都可以作为还原剂，甚至反应物醇本身既作还原剂也作为醛的前体参与反应。接着Krische教授课题组还发展了钌催化的该类反应的不对称版本，最初，他们基于2-硅基取代的二烯底物得到了顺式的非对映选择性，使用不同的手性磷酸催化剂则可以选择性地实现反式或者顺式的选择性，以优秀的产率和立体选择性得到还原偶联产物。实验结果和醇脱氢进而引发二烯氢金属化的机理是一致的（图5）。

图5. 金属催化的二烯和羰基化合物的还原偶联。图片来源：Science

2009年，Krische教授课题组还报道了钌催化的、2-位取代的二烯和多聚甲醛在异丙醇的参与下发生还原偶联反应来构建季碳手性中心的方法，产率良好。还报道了铱催化的二烯和羰基化合物通过还原偶联构建高烯丙醇的方法，既可以用异丙醇做还原剂，也可以用一级羟基本身作为还原剂进行氢转移反应（图6）。

图6. 金属催化的2-位取代的二烯以及环状二烯的还原偶联。图片来源：Science

零价的钌催化剂Ru₃(CO)₁₂也可用于二烯和活化的羰基（二级羟基通过氢转移得到酮羰基）的还原偶联反应，其机理包括二烯和羰基的氧化偶联形成氧杂钌杂环，氢转移释放出碳碳键偶联产物同时再生活化的酮进入新的循环。不同于之前的双烯的还原偶联反应的区域选择性，这次是双烯的4-位进攻酮羰基。除了α-羟基酯，该反应还适用于3-羟基-2-吲哚酮、杂芳环取代的二级羟基等，在后者参与的反应中，氧杂钌杂环中间体被分离出来并通过单晶予以确认，并且通过二烯的交换可以验证其为可逆的过程，这对反应机理的研究具有重要意义（图7）。

图7. 零价钌催化的二烯-酮的还原偶联。图片来源：Science

共轭烯炔和羰基化合物的还原偶联反应最早报道于2008年，可用于合成高炔丙基醇。通过使用从HClRu(CO)(PPh₃)₃原位产生的钌催化剂，一级羟基氢转移到1,3-烯炔，形成醛-联烯钌中间体进而产生碳碳键偶联产物，且没有任何副产物产生。如果体系中存在异丙醇，1,3-烯炔和醛的还原偶联反应则以优良的产率和高非对映选择性顺利发生（1,2-anti产物）。近期，使用不对称的钌催化剂和BINAP配体，实现了三甲基硅基保护的1,3-烯炔和各种一级羟基的还原偶联，产率优良且具有极高的ee值。除了钌催化剂，铱催化剂和铜催化剂也可用于1,3-烯炔和一级羟基或者醛的还原偶联反应，在铜催化体系中，还可以实现各种酮的还原偶联，产率和选择性都非常优秀（图8）。

图8. 金属催化的烯炔-羰基化合物的还原偶联。图片来源：Science

（三）丙烯酸酯、烯酮和乙烯基吡啶

使用α,β-不饱和羰基化合物作为前亲核试剂和羰基化合物的还原偶联反应被称为“还原Aldol反应”，自从1987年Revis和Hilty报道了硅氢参与下、铑催化的丙烯酸酯和醛酮的还原Aldol反应初期研究之后，使用各种不同金属催化体系的该类反应被大量研究报道，Krische教授课题组主要集中在其不对称版本的研究上。2000年，Taylor等人报道了首例不对称的还原Aldol反应，利用铑催化剂-BINAP催化体系，用Et₂MeSiH作为还原剂，以良好的收率和选择性得到了丙烯酸酯和醛的还原偶联产物。利用铱催化剂，dr值（syn选择性）和ee值都有提升，但底物限于活化的醛。Nishiyama等人报道了Rh(phebox)铑催化体系的不对称还原Aldol反应，产率和立体选择性都非常优秀，并且是anti选择性，底物也可以是酮羰基。利用铜催化体系，苯基硅烷PhSiH₃做还原剂，也能以良好的收率和立体选择性实现丙烯酸酯和酮的不对称还原Aldol反应。在铑催化反应中，也可以利用氢气作为还原剂，反应机理很可能是先氧化偶联接着金属杂环通过σ-键复分解氢化（图9）。

图9. 金属催化不对称的还原Aldol反应。图片来源：Science

乙烯基吡啶也可以作为底物和α,β-不饱和羰基化合物发生还原偶联反应，表现出了类似的反应性，但2008年才有了第一例报道，在铑催化下实现了乙烯基吡啶和亚胺化合物的还原偶联，产率优秀，dr（syn选择性）值中等到良好。在铜催化体系中，也能以较好的产率和选择性实现乙烯基吡啶和酮的还原偶联。

图10. 金属催化的乙烯基吡啶的还原偶联。图片来源：Science

虽然这篇综述中并没有烯烃和羰基化合物还原偶联反应在天然产物全合成中的应用实例，但包括Krische课题组在内，还是有许多课题组利用了烯烃和羰基化合物的直接还原偶联反应或者烯烃和醇的直接碳碳键形成反应构建天然产物骨架，表现出了较高的效率，我们列举今年的一篇全合成文章来说明该类反应的重要性。

在北大深圳研究生院叶涛、许正双课题组对于复杂天然产物Callyspongiolide及其3个异构体的合成中，作者就从已知手性醇化合物8和烯丙基化合物出发，经Krische烯丙基化，催化剂控制以90%的产率和大于95%的dr值得到化合物11，接着经由保护基变换、端烯的硼氢化氧化得到一级醇、继续氧化得到羧酸后引入手性辅基，这样可以立体选择性地在羰基α-位引入甲基，最后还原脱掉辅基得到关键中间体6，为全合成打下了坚实的基础（点击阅读详细）。

图11. 羟基-烯烃的偶联反应在天然产物全合成中的应用。图片来源：JACS

—— 总结 ——

金属催化的线性烯烃和未活化的羰基化合物分子间的还原偶联反应在化学合成中非常重要，利用非常丰富的原料烯烃类化合物和醇或者醛酮实现转移氢化碳碳键偶联反应，副产物少甚至没有，避免了醇到醛的氧化，而且不用使用锌试剂或者格氏试剂等有机金属试剂，符合原子经济性和绿色化学的要求，在有机合成和药物合成中具有非常重要的应用价值。作者也希望通过这篇综述来启发和指引未来羰基加成化学的研究，期望有更多简洁高效的无副产物的羰基加成反应能被报道出来。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

http://science.sciencemag.org/content/354/6310/aah5133

Metal-catalyzed reductive coupling of olefin-derived nucleophiles: Reinventing carbonyl addition

Science, 2016, DOI: 10.1126/science.aah5133

导师介绍

Michael Krische教授：http://www.x-mol.com/university/faculty/360

X-MOL催化领域学术讨论QQ群（210645329）

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）