Nat. Chem.：Cu/光氧化还原催化芳香化合物的后期位点选择性氟化

芳基氟化物广泛存在于活性药物和农用化学品中，然而，后期位点选择性C-F键的形成仍颇具挑战。近年来，金属光氧化还原催化取得了一定的进展，因为光激发催化剂可以产生过渡金属催化剂的氧化还原态，这促进了传统氧化还原催化不易生成且具有挑战性的键形成。其中Ni/光氧化还原催化可在同一催化循环中同时获得Ni（0）和Ni（III）物种，这既能保证芳基亲电试剂对Ni（0）快速氧化加成，又能从Ni（III）中快速还原消除生成产物（图1a）。

铜络合物是一类很有吸引力的催化剂，因为Cu（III）的还原消除比Ni（III）更快，但是Cu（I）的氧化加成则相对较慢，这限制了铜/光氧化还原催化的发展。芳基自由基可以与铜进行氧化配位，但从芳基卤化物生成芳基自由基仍颇具挑战。其中一种方法是用甲硅烷基自由基进行原子攫取，但是通常会形成芳基溴化物的三氟甲基化。此外，芳基卤化物的直接还原可以得到芳基自由基和卤化物阴离子，且只需要低的还原电势，这可以通过特殊的还原性光催化剂实现；但低的还原电势给高价铜物种的生成增加了额外的限制。到目前为止，还没有报道过金属光氧化还原催化的C-F键的还原消除。近期，德国马克思普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授（点击查看介绍）课题组报道了Cu/光氧化还原催化芳香化合物的位点选择性氟化，即在高价铜物种存在下利用芳基噻蒽鎓盐（ArTT）产生芳基自由基，从而实现后期位点选择性的氟化。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 金属光氧化还原催化的芳烃功能化。图片来源：Nat. Chem.

作者设想，能否通过适当的动力学和热力学反应参数实现光氧化还原-Cu（III）交叉偶联反应，从而实现芳基（拟）卤化物的还原裂解？芳基卤化物的标准还原电势和相应的芳基卤化物自由基阴离子裂解的速率常数具有线性自由能关系（图1b）。富电子的芳基卤化物通常难以还原，但相应的芳基卤化物自由基阴离子则迅速裂解，而缺电子的芳基卤化物则相反。也就是说芳基卤化物要么太难还原，要么裂解产生芳基自由基太慢，以至于无法参与Cu（III）金属光氧化还原催化。作者测量到，对于任何给定的还原电势，ArTTs的裂解速率都要比传统的芳基卤化物快出几个数量级。结合噻蒽的选择性芳香C-H键官能团化，金属光氧化还原催化就可以用来生产具有合成价值的复杂小分子的含氟类似物（图1c）。

图2. 可能的反应机理。图片来源：Nat. Chem.

图2展示了可能的催化循环机理。作者特别研究了ArTT盐作为亲电试剂与传统亲电试剂（如芳基溴化物）的根本区别，并阐明了它们在金属光氧化还原催化中成功的原因。Stern–Volmer分析表明，噻蒽（TT）能有效还原淬灭光激发态铱催化剂。冷冻反应混合物的电子顺磁共振（EPR）光谱显示在反应过程中同时观察到TT自由基阳离子和铜（II）物种（图3b），与所提出的机理一致，并排除了ArTT物种对激发态铱催化剂氧化淬灭的可能性。此外，电化学分析证实了通过还原性C–S键裂解引起的ArTT盐的还原和随后裂解的适当速率（图3c、3d）。通过循环伏安法，作者在-1.2 V和-1.5 V之间观察到一个不可逆的阴极波，对应于4-甲氧基苯基噻蒽鎓盐4的还原裂解。虽然峰值宽度（E_p/2-E_p）在110 mV时保持不变（图3c），但是峰电位（E_p）随扫描速率的变化呈线性下降，这两者都与还原裂解通过分步机制进行，并以初始电子转移为决速步相一致。虽然决速步电子转移仅限于电化学实验，但裂解速率常数也与催化循环有关，因为它们不依赖于还原速率。Hammett分析也证实了在光催化氟化反应中，电子转移为决速步。

图3. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

由于带正电荷，ArTTs比带有相同取代基的芳基卤化物更易还原。4-甲氧基苯基噻蒽鎓盐的标准还原电势为-1.5 V，与3-溴二苯甲酮的相似。然而，对于TT自由基物种，两种相应还原物种随后裂解的速率常数至少快了十个数量级，这不能用还原电势来解释（图3d）。ArTT盐有三个C-S键，但只有当环外 C-S键的化学选择性裂解优先于其他两个环内C-S键时，才能用于合成。X-射线晶体学分析显示相对于dithiine，在旗杆位置的芳基取代基具有一个比TT骨架上其他两个C-S键长明显更长的C-S键（图3e）。因此，与芳基溴自由基阴离子裂解相比，ArTT自由基裂解的速率更快，这可以通过外环C-S键的σ*轨道与TT骨架的π系统的立体电子排列来解释。

与催化过程中芳基自由基的形成一致，向反应体系中加入TEMPO，可以分离出2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）加合物（图3f）。同样，当反应体系中没有铜（I）时，也观察到了相同的加合物（6），这排除了[ArTT]⁺3和TEMPO之间发生铜介导的C-O键偶联的可能性。此外，在标准反应条件下，观察到异戊烯基醚7的环化产物总收率为78%，这证实了通过芳基自由基进行的机制。如图2b所示，铜催化氟化是可行的，但分离纯化困难。添加化学计量的廉价Cu（I）盐，就能消除催化量铜的反应中复杂小分子的氢化副产物。另外，丙酮作为溶剂对抑制氢化反应也有重要影响。通常，反应是在0.1 M浓度下进行的。ArTT和四氟噻蒽鎓盐都能成功地参与氟化，而噻蒽类同系物通常具有较高的产率。缺电子（10、11和15）、中性（18、25和26）和富电子芳烃（13、31和38）以及邻位带有取代基（12、20、21、24、28、30和34）的底物都能够进行氟化反应。此外，该反应对醛基（17）、酯基（16和19）、杂环（23、24、29和39）、苄基醚（31）、氨基甲酸酯（36）、酰胺（22、32、33和37）、对酸敏感的糖苷键（14）以及可烯醇化基团如酮（28）均具有耐受性。质子性基团如醇羟基（26）和酚类（20），所有卤化物（10-12、15、19、24、27、29、32和33），拟卤化物（35）和叔胺（29），其中许多不能兼容其他亲核和亲电过渡金属催化氟化反应，但在铜介导的光氧化还原氟化中都能兼容。

图4. 底物扩展。图片来源：Nat. Chem.

总结

Tobias Ritter教授课题组报道了一种在高价铜物种存在下利用芳基噻蒽鎓盐（ArTT）产生芳基自由基的方法，及其在后期高度选择性的芳香氟化反应中的应用。该反应底物适用性广，官能团耐受性好。此外，作者还阐明了芳基离去基团的特定电化学、结构和立体电子要求，以解决铜（III）介导的光氧化还原催化作为一种有前景的反应模式的挑战，而且也可用于其他的金属光氧化还原催化，具有广泛的应用前景。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Photoredox catalysis with aryl sulfonium salts enables site-selective late-stage fluorination

Jiakun Li, Junting Chen, Ruocheng Sang, Won-Seok Ham, Matthew B. Plutschack, Florian Berger, Sonia Chabbra, Alexander Schnegg, Christophe Genicot, Tobias Ritter

Nat. Chem., 2020, 12, 56-62, DOI: 10.1038/s41557-019-0353-3

导师介绍

Tobias Ritter

https://www.x-mol.com/university/faculty/50250