超光敏纳米囊泡用于深脑区近红外光响应性释放

远程调控生物活性和行为有助于揭示生命活动的机制，更有可能转化为新型有效的疾病治疗方式，因而在生物和医学领域发挥了重要的作用。目前用于脑部生物过程调控的外部刺激有光、超声波和磁场等。其中，光调节具有高时空分辨率、易调控性、廉价便携等优势，已经用于生物分子的光活化控释、光遗传调控、肿瘤的光动力和光热治疗等方面。然而，活体组织对光有较大的吸收和散射，显著降低了光的组织穿透深度。对可见光来说，光的强度会以1/e的比例降低，一般只能到达1-2 mm。植入光导纤维的方法可以打破这个瓶颈，但是容易造成生物组织伤害。近红外光（NIR, 650 nm-1350 nm) 具有较低的组织吸收、较少光散射，因而具有更强的组织穿透能力。目前有文献报道利用近红外光纳米颗粒中的药物释放行为，但是仍然只能用于浅部组织或者透明组织。NIR在深部组织中较低的能量限制了光调控方法的进一步生物医学应用。

为了解决这些问题，德克萨斯大学达拉斯分校的秦真鹏教授团队和瑞士Acthera Therapeutics公司的Andreas Zumbuehl博士共同开发了一种金壳包覆机械力敏感纳米囊泡(Au-m-nV)，实现了在深脑区生物分子近红外光响应性释放。该团队首先利用新型的人工合成的磷脂分子制备了“D”形貌机械力敏感的纳米囊泡（图1）。因为磷脂分子中的酰胺键会产生氢键相互作用以及长碳链的紧密穿插，该纳米囊泡的磷脂双分子层具有较强的刚性，在外界应力作用下易被破坏，从而释放出包裹的分子。接下来通过抗坏血酸的还原，在纳米囊泡表面形成金壳，赋予了该纳米囊泡NIR光敏感性（700-900 nm）。在皮秒脉冲激光的照射下，金壳将吸收的光转化为纳米尺度的机械力作用（如压力波或者纳米空穴效应），正好刺激纳米囊泡释放包裹分子。与传统的磷脂囊泡（Au-nV）相比，在相同的释放量下，Au-m-nV需要的光能量降低了40倍。金壳的等离子共振效应和磷脂囊泡的机械力敏感性之间的有效联合，实现了近红外光的调控释放，并极大增强了纳米囊泡的光敏感性，使其在生物医学领域具有更广泛的应用前景。

图1.利用金壳包覆的机械力敏感纳米囊泡在近红外光照射下实现小鼠深脑区响应性释放

为了验证该纳米囊泡在体内的有效性，该团队将包有自淬灭效应的荧光分子的Au-m-nV注射到小鼠脑部2 mm和4 mm深度的纹状体区域，并从脑部表面照射近红外激光。通过脑组织切片的荧光成像和分析，发现当深度为2 mm时，Au-m-nV组在光照下荧光强度是Au-nV的2.3倍；当深度为4 mm时，Au-nV在光照下几乎没有释放，而Au-m-nV有明显释放，并且荧光强度是Au-nV组的3.9倍。这些结果表明该机械力敏感纳米囊泡(Au-m-nV)可以实现在小鼠脑部4 mm深度区生物分子的有效释放，而整个小鼠脑组织只有5-6 mm深，这意味着该种近红外光调控释放可以覆盖大部分脑组织。因此该纳米囊泡为调控脑组织中的生物活性和过程，开发新的脑部疾病治疗方式提供了一个有效的工具。

图2.在小鼠脑组织中的近红外响应性释放。（a）实验流程示意图。（b）脑组织切片荧光成像。标尺：2 mm。(c)脑组织切片荧光强度分布。（d）不同实验条件下每只小鼠脑组织中荧光总强度比较。（e）不同实验条件下每只小鼠脑组织中荧光总强度与参比染料荧光强度比值的比较

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的共同第一作者是德克萨斯大学达拉斯分校博士后熊和建与李秀英，通讯作者是博士后李秀英、Andreas Zumbuehl博士和秦真鹏教授。

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Near-infrared Light Triggered-release in Deep Brain Regions Using Ultra-photosensitive Nanovesicles

Hejian Xiong, Xiuying Li,*, Peiyuan Kang, John Perish, Frederik Neuhaus, Jonathan E Ploski, Sven Kroener, Maria O. Ogunyankin, Jeong Eun Shin, Joseph A. Zasadzinski, Hui Wang, Paul A Slesinger, Andreas Zumbuehl*, Zhenpeng Qin*

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.201915296