核酸适体-雷公藤甲素偶联物用于三阴性乳腺癌靶向治疗

注：文末有研究团队简介及本文作者科研思路分析

三阴性乳腺癌是所有乳腺癌中更易转移和复发的亚型，被认为是恶性最强的乳腺癌亚型。三阴性乳腺癌由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和Erb-B2受体酪氨酸激酶2（HER2）受体，因此无法使用临床上广泛使用的针对这三种受体开发的靶向药物。如何发展一种有效针对三阴性乳腺癌的靶向药物是一个亟待回答的问题。近日，湖南大学的谭蔚泓院士（点击查看介绍）和王雪强教授（点击查看介绍）所在团队通过将雷公藤甲素与核酸适体偶联，得到了一种对三阴性乳腺癌具有良好体外和体内抑制活性的核酸适体-药物偶联物。

乳腺癌是女性最为常见的癌症，是威胁女性健康的头号杀手。通常，乳腺癌可以根据细胞表面三种受体即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和Erb-B2受体酪氨酸激酶2（HER2）的不同表达，分为三种类型。目前临床乳腺癌治疗主要采用手术切除、化疗、放疗以及针对三种受体开发的靶向治疗。细胞表面ER、PR、HER2三种受体均不表达的乳腺癌被称为三阴性乳腺癌。研究表明，三阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比约为15%-20%。由于更易转移和复发，三阴性乳腺癌被认为是恶性最强的乳腺癌亚型。与其他乳腺癌细胞不同的是，三阴性乳腺癌细胞对化疗药物表现出更强的药物敏感性，因此化疗被认为是一种有效治疗三阴性乳腺癌的方法。但化疗药物由于缺乏靶向性，会造成全身性毒性等副作用。近年来，靶向治疗由于具有更好的治疗效果和更低的毒副作用，在癌症治疗领域受到了广泛推广和应用。而三阴性乳腺癌由于缺乏ER、PR和HER2三种受体，无法使用目前临床上广泛使用的靶向药物。

湖南大学谭蔚泓教授团队通过高效的偶联反应，将雷公藤甲素与氨基修饰核酸适体AS1411偶联，快速方便的得到核酸适体雷公藤甲素偶联物。在细胞水平，核酸适体雷公藤甲素偶联物能够选择性结合三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231并在受体介导作用下进入细胞，释放雷公藤甲素药物从而杀死癌细胞。在活体水平，核酸适体的引入极大地改善了雷公藤甲素的水溶性和对癌细胞的选择性，在相同剂量下抑制肿瘤生长效果较小分子雷公藤甲素有明显增强，与药物组相比肿瘤体积抑制达到67%。同时，核酸适体雷公藤甲素偶联物处理的小鼠体重呈稳定且渐增趋势，器官重量较对照组也无明显差别，表明核酸适体雷公藤甲素偶联物在整个治疗过程中无明显的活体内毒性。

该偶联物不仅细胞实验表现出高抗肿瘤活性，在活体抑瘤实验中由于核酸适体的存在，改变了雷公藤甲素的体内药代动力学性质，抗肿瘤效果也得到增强。由于核仁素在多种癌细胞表面的高表达，雷公藤甲素对多种癌细胞都具有良好抑制活性，使得该核酸适体-雷公藤甲素偶联物有望成为一种广谱型的高效抗肿瘤靶向药物。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是湖南大学博士研究生何嘉轩、博士后彭天欢、博士后彭永波和博士研究生艾立丽。

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Molecularly Engineering Triptolide with Aptamers for High Specificity and Cytotoxicity for Triple-Negative Breast Cancer

Jiaxuan He, Tianhuan Peng, Yongbo Peng, Lili Ai, Zhengyu Deng, Xue-Qiang Wang*, Weihong Tan*

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 6, 2699-2703, DOI: 10.1021/jacs.9b10510

王雪强教授简介

王雪强，湖南大学，化学生物传感与计量学国家重点实验室, 分子科学与分子医学实验室，化学与化工学院教授，博士生导师。2007年本科毕业于临沂师范学院化学系。2012年在中国科学院上海有机化学研究所 (SIOC) 获得硕士学位，导师：吕龙、沈其龙研究员。2015年在西班牙加泰罗尼亚化学研究所 (ICIQ) 获得博士学位，导师：Ruben Martin教授。随后在美国麻省理工学院 (MIT) 开展博士后研究工作，导师：Stephen L. Buchwald教授。2017年9月开展研究工作，已在JACS，Org. Lett.国际著名期刊等发表学术论文10篇。课题组主要研究方向为化学生物学（恶性肿瘤靶向治疗）、配体设计与不对称催化。

https://www.x-mol.com/university/faculty/65942

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究兴趣一直聚焦于核酸适体的筛选及其应用。基于细胞筛选技术，我们已经筛选得到了大量能够特异性结合癌细胞的核酸适体，并在癌症诊断和成像中得到广泛应用。如何发挥核酸适体的优势，进一步推动核酸适体在生物医药领域的应用与发展是我们一直思考的问题。近年来抗体-药物偶联物在癌症靶向治疗中表现出的优异疗效引起科学界和药企的关注，抗体-药物偶联物也因此得到了快速发展。但抗体具有不稳定、难于修饰等局限性，因此抗体药物-偶联物的精准合成与质量控制仍然是巨大挑战。核酸适体被称为“化学抗体”，同样对特定靶标具有高特异性、高亲和力。核酸适体与抗体相比具有体积小、易于化学合成和修饰、成本低等优势，在合成精准靶向抗癌药物方面有自己独特的优势，因此我们构建了核酸适体-药物偶联物，探究其在癌症靶向治疗中应用的可能。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本项研究中最大的挑战是如何快速高效的得到核酸适体-药物偶联物。作为药物，如何大批量稳定、快速生产是其合成中的重点考虑之一，这极大地决定了药物生产的成本。经过不断的尝试，我们找到了一种快速高效的核酸适体药物偶联方法，并且有望成为含相同官能团类药物与核酸适体偶联的通用方法。

此外，这项研究属于化学与生物医学的交叉学科研究，其中需要大量生物医学领域的背景知识，而我们的团队主要来自化学专业，因此在生物医学领域的知识储备不足，未来希望有更多生物医学相关领域的研究者一起合作将核酸适体的研究推动到更高的层次。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该核酸适体药物偶联物中的核酸适体AS1411的靶标蛋白核仁素在多种癌细胞表面高表达，雷公藤甲素药物也已被证明对多种癌细胞具有优异的抑制活性，因此使得该AS1411-雷公藤甲素偶联物有望成为一种广谱型的高效抗肿瘤靶向药物。