基于青蒿素药效机理启发的亚铁血红素荧光探针设计及应用

近期，湖南大学张晓兵（点击查看介绍）团队受青蒿素抗疟药理作用的启发，并借助小分子荧光探针在活细胞成像检测方面的优势，首次构建了一种游离亚铁血红素（Labile heme, LH）特异性响应的小分子荧光探针，并将其用于复杂体系中LH的成像检测。该成果发表在J. Am. Chem. Soc. 期刊上，文章第一作者为徐帅博士。

LH是血红素蛋白发挥功能的重要单元，是一种生物体内必不可少的分子。同时，它也可以和细胞中的双氧水作用（Fenton反应）产生高活性氧，破坏蛋白以及细胞膜结构，引起细胞凋亡。LH的传统检测手段主要包括放射性标记法、高效液相色谱分析法、紫外吸收分析法和荧光分析法。这些手段往往需要复杂的前处理过程，并不适合于活细胞中的应用研究。而且，它们只能用于血红素总量（蛋白络合亚铁血红素、LH以及高铁血红素）的测定，不能对LH进行精准检测。

图1. 青蒿素的激活过程以及LH分子荧光探针的设计

青蒿素是一种含有过氧桥键的倍半萜内酯药物，其发挥抗疟作用的机理是依靠疟原虫内的LH特异性激活分子中的过氧桥键产生碳自由基，致使蛋白烷基化而失活，从而达到治疗目的。青蒿素和LH之间的反应具有较高的特异性，而特异性也是衡量探针性能优劣的重要参数。受青蒿素激活机理的启发，该研究团队将过氧桥键活性单元与小分子荧光染料通过碳酸酯结构相结合，首次构建出了LH特异性响应的小分子荧光探针，并将其用于细胞和小鼠溶血模型中LH的成像检测。

该探针对LH具有较高的选择性和灵敏度，能避免血红素类似物（锌原卟啉、高铁血红素）以及蛋白络合亚铁血红素对检测的干扰，这是传统检测方法以及基因编码探针难以实现的。虽然LH的催化活性中心是亚铁离子，但是单独的无机亚铁离子和探针之间的反应活性较低。

图2. 探针的高选择性

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Learning from Artemisinin: Bioinspired Design of a Reaction-Based Fluorescent Probe for the Selective Sensing of Labile Heme in Complex Biosystems

Shuai Xu, Hong-Wen Liu, Lanlan Chen, Jie Yuan, Yongchao Liu, Lili Teng, Shuang-Yan Huan, Lin Yuan, Xiao-Bing Zhang,* Weihong Tan

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 2129−2133, DOI: 10.1021/jacs.9b11245

导师介绍

张晓兵

https://www.x-mol.com/university/faculty/10111