益生菌芽孢变身纳米粒生成器

益生菌的休眠体芽孢包裹在厚厚的疏水蛋白壳中，是最持久的静态生物结构之一，能抵抗恶劣的酸性环境、有毒的化学物质和极端的温度，并且可以在小肠中重新萌发为益生菌。那么，有无可能基于芽孢构建一个口服药物递送系统，既能顺利通过胃酸环境在小肠中生成益生菌定植在肠道调节菌群平衡，又能产生治疗性纳米粒，增强口服药物的跨上皮转运能力？近日，郑州大学张振中教授、王蕾教授团队通过利用凝结芽孢杆菌产生的芽孢在肠道内的生理特性，构建了一种口服纳米粒子生成器。

益生菌作为新型微生态制剂，已被广泛应用于医药保健、食品、水产养殖业等，是近年来国内外学者的研究热点。其中，凝结芽孢杆菌是由美国FDA批准的“普遍认为安全”的乳酸菌，可在肠道定植，用于治疗肠道炎症和调节肠道菌群平衡。近年来，凝结芽孢杆菌与肿瘤等重大疾病之间的关系同样得到了广泛的关注，但大多数益生菌存在口服后无法在胃酸极端环境下存活的问题，限制了其在口服给药系统中的应用。另外，口服给药系统存在“易摄取，难转运”的难题，是导致大多数纳米粒不能有效穿透肠上皮细胞进入血液循环，进而导致药物口服生物利用度降低的根本原因。因此，如何使益生菌既能顺利通过胃酸环境在小肠定植发挥改善肠道微环境的优点，又能在体内产生治疗性纳米粒克服肠上皮细胞的顶端屏障，实现特异、高效的细胞内运输是目前口服药物精准递送领域亟待解决的难题。

针对以上在口服给药中存在的问题，郑州大学团队开发了以益生菌芽孢为基础的体内纳米粒子生成器。由于益生菌芽孢（Spore）以一种休眠的生命形式存在于自然界，可以抵抗极端恶劣的胃环境，并且可以在小肠中重新萌发至代谢活跃的营养细胞，进而生长成益生菌定植在肠道。一方面，定植在肠道的益生菌能够通过分泌多种有益物质改善肠道微环境。另一方面，芽孢在肠道内重新生长成益生菌的同时，会伴有大量疏水性蛋白外壳的脱落。受到芽孢在肠道内自然生理过程的启发，本研究中构建了一种以益生菌芽孢为基础的口服自主“纳米生成器”。益生菌芽孢修饰脱氧胆酸（DA）装载药物之后（DOX/SOR/Spore-DA）可以有效保护药物通过恶劣的胃环境，并且不会影响芽孢在小肠重新萌发为成益生菌的正常定植能力。另外，当DOX/SOR/Spore-DA载药体系顺利通过胃环境被运送至小肠时，芽孢开始重新萌发，同时，其表面连接DA的疏水性蛋白随之脱落，随后通过自组装产生的治疗性纳米粒（DOX/SOR/Spore-DA NPs）可以通过胆汁酸途径有效的穿透肠上皮细胞，增加基底侧的药物释放量。体外和体内研究均证实了该自主纳米生成器可同时实现益生菌在肠道内的定植和治疗性纳米粒的生成，有效克服多重生理屏障，在肿瘤治疗方面表现出良好的应用前景。

这一成果近期发表在Advanced Materials上。文章的通讯作者是王蕾教授、张振中教授和张云教授，第一作者是郑州大学博士研究生宋庆龄。

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A Probiotic Spore-Based Oral Autonomous Nanoparticles Generator for Cancer Therapy

Qingling Song, Cuixia Zheng, Jiajia Jia, Hongjuan Zhao, Qianhua Feng, Hongling Zhang, Lei Wang,* Zhenzhong Zhang,* Yun Zhang*

Adv. Mater., 2019, 31, 1903793, DOI: 10.1002/adma.201903793