几十年来,大众对血液胆固醇水平与健康风险关系的认识可以总结为:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可在血管壁聚集,导致心脑血管疾病,是“坏”胆固醇;而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)能降低心脏疾病的风险,是“好”胆固醇。不过,相比于对LDL-C作用机制的明确认识,HDL-C则显得相当神秘。一般认为,HDL能够从身体其他各处收集胆固醇并且将其转运到肝脏,在那里胆固醇会被降解掉,HDL通过这种循环来保持体内胆固醇水平处于正常。HDL-C水平偏高的确与心脏疾病风险降低有关联,但不少药厂投巨资研发的提高HDL-C水平的药物却并不能发挥保护心脏的作用。“好”胆固醇多了,没有表现出更好的效果,这是为什么呢?
当胆固醇传输系统出现问题,斑块(绿色)可能会阻塞动脉。
图片来源:EYE OF SCIENCE/SCIENCE SOURCE
最近,宾夕法尼亚大学的遗传学家Daniel J. Rader领导的一个国际研究小组在《Science》杂志上刊登了一篇文章,就这个问题给出了一种可能的解释。他们发现,HDL-C的主要受体——清道夫受体B1(Scavenger receptor BI,SR-BI)的一种罕见突变能增加血液中HDL-C的水平,但同时也会增加冠心病风险。(Rare variant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease. Science, DOI: 10.1126/science.aad3517)
Rader的灵感来自于20年前由麻省理工学院分子细胞生物学家Monty Krieger创建的一个小鼠模型。这种小鼠缺乏SR-BI的基因(SCARB1),血液中HDL-C水平偏高,但该小鼠动脉中的斑块却没有像预计的那样减少,反而明显偏多,并出现动脉粥样硬化的病理反应。有人认为,因为缺乏SCARB1基因,小鼠HDL-C在肝脏无法卸下胆固醇,胆固醇的不断堆积最终导致了动脉粥样硬化的症状。
Daniel J. Rader, MD。图片来源:uphs.upenn.edu
于是,Rader开始怀疑人类中是否也有类似的情况。他和同事们比较了852位具有高HDL-C水平的人与1156位具有低HCL-C水平的人的基因。结果发现,有一位67岁女性的SCARB1基因发生了突变,两个拷贝都无法正常行使功能,她的HDL的水平是其他同龄人的几乎三倍,而她动脉中的斑块却比同龄人要明显更多。而另外18名受试者只有一个能正常行使功能的SCARB1基因拷贝,而他们中的大多数也具有较高的HDL水平。
随后,Rader及其同事又对上万人的DNA进行分析研究,发现另外有284人只有一个能正常行使功能的SCARB1基因拷贝,这些人中的大部分血液HDL-C水平偏高,同时,有80%的人是患冠心病的高风险人群。
“1992年,我刚进入医学院就被告知,提高HDL-C水平对身体一定有好处,”这篇文章的作者之一,马萨诸塞州总医院的心脏病预防专家Sekar Kathiresan说,“如今,我们可以忽视这种说法了。”
Kathiresan还提出了一个重要的问题:为什么血液中高水平的HDL-C与降低心脏疾病风险相关?一些人认为,HDL-C的其他功能可能也很重要。Kathiresan怀疑具有高水平HDL-C的人群,他们的身体也能更好地清除血液中的甘油三酯。
“这是一个突破”,华盛顿大学内分泌学家Jay Heinecke说,“这项研究能让我们重新评估对HDL-C的认识。”
1. http://science.sciencemag.org/content/351/6278/1166
2. http://www.sciencemag.org/news/2016/03/why-high-good-cholesterol-can-be-bad-news
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