“手性门控”：分子尺寸与形状选择性的不对称催化

不对称催化（asymmetric catalysis），是指通过特定手性催化剂来实现不对称合成的方法，该方法相比于传统的手性分离技术，例如重结晶、手性色谱柱、动力学拆分等，更加高效便捷和原子经济，在工业生产中具有重要地位。然而不对称催化技术发展至今，仅有少数几类“特权”手性催化剂（Privileged Chiral Catalysts ^[1]，如BINAP，BINOL，Chiral Spiro Ligands，Chiral Salen Complex）进入到实际应用领域，绝大部分手性催化剂由于其较低的反应活性、中等的立体选择性、有限的底物兼容性等原因，难以得到实际应用。鉴于以上现状，近日来自美国爱荷华州立大学 (Iowa State University)的李晓伟博士后和Yan Zhao教授在Journal of the American Chemical Society 报道了应用“手性门控”策略可以大幅度提高手性催化剂在Aldol缩合反应中的催化活性和立体选择性的研究成果（图1）。该方法有望为提高手性催化剂活性和选择性的方法提供一种全新的思路，以帮助更多的手性催化剂重新回到手性催化的研究竞赛中。

图1. “手性门控”-分子尺寸与形状选择性的不对称Aldol缩合反应。

酶是一类具有高度催化活性和底物专一性的蛋白质或RNA，这类天然大分子可以利用特定残基在活性微环境中实现高效且立体专一性的化学转化过程。受到上述转化过程的启发，Yan Zhao教授团队认为在有机小分子不对称催化过程中，通过构筑合适的手性微环境来辅助手性催化剂，有望进一步地提升其催化活性和立体选择性。为了检验上述假设是否成立，首先需要构建适合于特定化学反应的手性微环境。作者团队基于课题组前期在分子印迹纳米颗粒在分子识别与仿酶催化方面的研究成果（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 12552; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9759; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 829; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 2188; ACS Catal., 2018, 8, 8151; ACS Catal., 2019, 9, 5019），通过自组装胶束分子印迹技术构筑了一类适合于Aldol缩合反应的水溶性分子印迹纳米颗粒（图 2）。

图2. 自组装胶束分子印迹纳米颗粒的制备方法示意图。

作者团队首先以D/L-脯氨酸和D/L-硝基苯丙氨酸为原料，合成了三类具有不同立体构型的模板分子(S,S-6), (S,R-7)以及(S,S-8)，通过疏水-亲水相互作用结合分子印迹技术合成具有不同分子印迹“手性门控”的纳米粒子。这类模板分子在分子印迹过程中具有不同的功能用途，绿色部分印迹位点用于结合(S)-prolinamide 4或(R)-prolinamide 5，黄色部分印迹位点用于稳定由丙酮反应生成的活性enamine中间体，青色部分印迹位点用于结合底物对硝基苯甲醛，粉色部分的酸酸钠使得模板分子亲水的端头暴露于水相中，确保模板分子的有效印迹与有效移除（图3）。

图3. 手性分子印迹纳米颗粒用于Aldol缩合反应示意图。

在合成了手性分子印迹纳米颗粒后，作者测试了其在水相的Aldol缩合反应催化效果(图4)。和预期效果一致，当仅使用催化剂(S)-prolinamide 4由于其在水中有限的溶解度，该反应不能发生。当伴随着手性分子印迹纳米颗粒MINP(S,S-6)由2%~15 mol%的增加，反应产率由42%增加至99%，产物ee值也由14%增加至96%。相比于未进行分子印迹的纳米颗粒(entry 9, 产率7%，ee值3%)和仅使用催化剂(S)-prolinamide 4以DMSO作为有机溶剂条件下(entry 1, 产率64%，ee值42%)，催化活性与立体选择性有大幅度提高，表明合适的手性微环境有利于进一步提高有机小分子的催化活性和选择性。

图4. 手性分子印迹纳米颗粒MINP(S,S-6)催化丙酮与对硝基苯甲醛的aldol缩合反应。

为了进一步验证“手性门控”的独特作用，作者详细地研究了三类手性分子印迹纳米颗粒MINP(S,S-6) MINP(S,R-7)以及MINP(R,R-8)（图5）的催化效果。结果表明，使用MINP(S,S-6)/(S)-prolinamide 4和使用MINP(R,R-8)/(S)-prolinamide 5可以分别以99%/97%的产率和96%/94%的ee值得到R/S构型的产物，当使用“手性门控”不匹配的MINP(S,R-7)/(S)-prolinamide 4作为催化剂时，仅可以得到中等产率和ee值，表明合适的“手性门控”对于提高催化剂的活性和选择性至关重要。令人兴奋的是，即使使用消旋的prolinamide 4/5作为催化剂，配合对应的手性印迹纳米颗粒，也可以以较高的产率（77%/63%）和ee值（77%/71%）得到对应的立体选择性产物。

图5. 不同手性分子印迹纳米颗粒MINP(6~8)催化丙酮与对硝基苯甲醛的aldol缩合反应。

为了理解上述转化过程，作者利用ITC量热滴定测定了“手性门控”分子印迹纳米颗粒MINP(S,S-6)对小分子催化剂(S/R)-prolinamide 4/5在水相中的结合常数。结果表明“手性门控”分子印迹纳米颗粒MINP(S,S-6)对小分子催化剂(S)-prolinamide 4的结合常数强比对小分子催化剂(R)-prolinamide 5的结合常数大100倍，表明纳米颗粒在水相中对小分子催化剂具有很强的立体选择性键合能力。“手性门控”分子印迹纳米颗粒MINP(S,S-6)@4复合物对(S)-p-nitrophenylalanine的结合常数比对其对映异构体(R)-p-nitrophenylalanine的结合常数大8倍，表明“手性门控”对底物具有一定的立体选择性预组织能力。反应动力学实验表明，该催化过程对于底物对硝基苯甲醛表现出零级反应动力学特征，表明纳米颗粒对底物的结合要远远快于Aldol缩合反应的速率。

最后作者在最优催化条件下，对底物的适用范围进行了考察。得益于分子印迹技术的使用，研究发现当使用分子尺寸类似于对硝基苯甲醛的底物时，反应可以以较高的产率和ee值得到目标产物，当使用分子尺寸大于对硝基苯甲醛的底物时，反应活性和选择性均大幅度降低（图6），表明该纳米颗粒催化剂具有与酶类似的底物选择性。此外，为了展现该方法也可以应用于尺寸较大的底物，作者设计合成了分子尺寸较大“手性门控”分子印迹纳米颗粒MINP(S,S-9)，使得分子尺寸大于对硝基苯甲醛的底物也可以以较高的产率以及高的ee值得到对应的产物（图7）。

图6. 手性分子印迹纳米颗粒MINP(S,S-6)催化丙酮与芳基醛的aldol缩合反应。

图7. 手性分子印迹纳米颗粒MINP(S,S-9)催化丙酮与对硝基苯甲醛的aldol缩合反应。

这篇文章无疑通过“手性门控”展现了提高手性催化剂的催化活性和立体选择性的一种新思路。该工作近日发表于美国化学会期刊J. Am. Chem. Soc.，并被选为当期Supplementary Cover论文，美国爱荷华州立大学 (Iowa State University) 的李晓伟博士为本文的第一作者，Yan Zhao教授为本文的通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Chiral Gating for Size- and Shape-Selective Asymmetric Catalysis

Xiaowei Li, Yan Zhao

J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 13749-13752, DOI: 10.1021/jacs.9b06619

参考文献:

[1] (a) Yoon, T. P.; Jacobsen, E. N. Privileged Chiral Catalysts. Science 2003, 299, 1691−1693; (b) Zhou, Q.-L. Privileged Chiral Ligands and Catalysts; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2011.

导师介绍

Yan Zhao

https://www.x-mol.com/university/faculty/2871