质谱成像技术结合机器学习分析抗癌药物影响下多细胞肿瘤球的代谢产物

药物影响下的代谢产物可直接反映出细胞所处微环境的变化，是药物研发，耐药性研究，等多种生物研究的重要手段。传统的代谢组学分析方法例如液相色谱或气象色谱与质谱联用，需要将样品均一化，从而失去了样品的重要的空间分布信息。质谱成像技术，由于其高灵敏性，高通量性，已应用在多种生物样品的代谢组学分析, 其中包括动植物组织和肿瘤样品。多细胞肿瘤球（简称肿瘤球）是一种3D 培养的肿瘤模型，与传统2D 细胞培养相比，它们可以更加真实地模拟肿瘤的3D结构及其内部微环境。通过结合机器学习来分析3D多细胞肿瘤球的质谱成像数据，一些重要的细胞代谢产物被发现分布在细胞球的不同位置，为药物筛选，抗药性研究提供了重要的信息。

近日，俄克拉荷马大学（University of Oklahoma）杨志柏（点击查看介绍）团队提出了质谱成像（mass spectrometry imaging）结合机器学习（machine learning）的快速分析手段。首先通过对不同条件下抗癌药物处理过3D肿瘤球分别进行质谱成像数据采集，而后以一种重要的多变量数据分析方法（多元曲线分辨，multivariate curve resolution）为模型，区分出肿瘤球外层与内层部分。之后利用机器学习的方式寻找外层和内层部分代谢产物的分布规律，最后在此基础上建立和优化一系列的数学模型，用来预测整体肿瘤球的代谢产物空间分布规律（图1）。

图1. 质谱成像与机器学习结合展示了其在代谢组学分析中的能力（X. Tian, G. Zhang, Z. Zhou, Z. Yang, Analytical Chemistry, 2019, 91, 5802-5809, Analytical Chemistry授权转载）。

实验结果表明，有监督机器学习（随机森林，random forest）模型经过训练后在极短的时间内就可以提供可靠的预测结果（图2）。为证明此模型的正确性，作者还将无监督学习机器学习（CLARA 和DBSCAN）算法来分析整体质谱成像数据，通过对比监督下与非监督下的机器学习，作者发现很高的图像重合度，由此证明机器学习的准确性。

图二：监督下的机器学习与非监督下的机器学习得出非常相似的图像结果。（X. Tian, G. Zhang, Z. Zhou, Z. Yang, Analytical Chemistry, 2019, 91, 5802-5809, Analytical Chemistry授权转载）

该方法发表在Analytical Chemistry上。文章第一作者为田翔（Xiang Tian）博士研究生。第二作者为张根为（Genwei Zhang）博士，第三作者为邹祝（Zhu Zou）博士研究生，文章的通讯作者为杨志柏（Zhibo Yang）教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Anticancer Drug Affects Metabolomic Profiles in Multicellular Spheroids: Studies Using Mass Spectrometry Imaging Combined with Machine Learning

Xiang Tian, Genwei Zhang, Zhu Zou, Zhibo Yang

Anal. Chem., 2019, 91, 5802-2809, DOI: 10.1021/acs.analchem.9b00026

作者简介

田翔博士研究生于2014年加入俄克拉荷马大学杨志柏研究团队。其研究方向涉及质谱成像，数据分析，单细胞代谢组学，和机器学习的快速临床诊断。其研究结果以第一作者的身份发表在Analytical Chemistry，Analytica Chimica Acta等学术期刊上。

张根卫博士于2017年获得俄克拉荷马大学生物化学博士学位，于2018年获得俄克拉荷马大学数据科学硕士学位，目前于麻省理工学院从事博士后研究，主要研究方向为结合大数据的临床早期诊断。

邹祝博士研究生于2017年加入俄克拉荷马大学，由杨志柏导师与邵义汉导师联合培养，其研究方向主要集中在质谱成像，数据分析，量子化学计算，机器学习。

杨志柏教授1997和2000年在中国科学技术大学获得本科和硕士学位，2005年在美国韦恩州立大学获得博士学位。2005-2008年在西北太平洋国家实验室以及2008-2012年在科罗拉多大学博尔德分校从事博士后研究。从2012年开始，杨博士在俄克拉荷马大学任助理教授，并于2018年晋升为副教授。目前研究领域集中在现代质谱技术的发展和应用，包括单细胞检测、组织成像、人工肿瘤模型的培养和检测，以及利用新兴的数据分析方法（包括多变量分析和机器学习）对质谱数据进行挖掘和研究。除此之外，研究范围还包括气相离子化学、反应动力与学热力学和计算化学。

https://www.x-mol.com/university/faculty/6367