氨基官能化柱芳烃用于稳定脂肪半缩醛胺和脂肪亚胺

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

亚胺形成反应是基础化学研究中最常见的反应之一。关于该反应的基本反应过程已经有了广泛的认同，即醛和胺反应先形成半缩醛胺中间体，然后脱水形成亚胺。基于此，一方面，稳定活性中间体半缩醛胺相关的研究对于基础理论完善非常重要。直接观察半缩醛胺的研究方法，如利用单晶分析方法和原子级别的酶结构研究来确认半缩醛胺结构。同时，也有利用合成大环模拟酶机制来研究脂肪胺类和芳香醛的反应过程。另一方面，脂肪亚胺和脂肪半缩醛胺的不稳定性导致质谱表征很困难，故此探索一些相应的解决方案很有必要。那么有没有更简单一点的途径来直接研究不稳定的半缩醛胺中间体呢？近期，吉林大学的Kamel Meguellati副教授和杨英威教授研究团队合作报道了一种单臂末端氨基功能化柱[5]芳烃的设计合成及其在稳定脂肪半缩醛胺和脂肪亚胺方面的应用研究。

Figure 1. Partial NOESY spectrum (600 MHz, CDCl₃, 298 K).

近年来，柱芳烃因其高效的合成方法、多样化功能化策略和优良的主客体性能，成为超分子大环主体研究领域的热点。许多新颖的发现都与大环结构具有密切的关联。该研究团队基于先前报道的一类自包结分子（或准轮烷），经过优化设计，合成出如Figure 1所示的单臂末端氨基功能化柱[5]芳烃，该分子在特定溶剂中同样具有非常稳定的自包结结构。通过建模验证，最终确认这种自包结的分子可以作为一个人工合成受体，控制脂肪醛与其自身末端氨基的反应在空腔内进行。该团队结合亚胺形成过程的基本机制，采用液相色谱-质谱联用方法对反应进行跟踪式研究。结果表明，如Figure 2所示，所研究的不稳定的脂肪亚胺和脂肪半缩醛胺都可以在质谱中清晰的观测到。

Figure 2. ESI-MS of the reaction mixture.

该工作为科研人员提供了一种简便的反应机理研究思路，同时，该类自包结化合物及其潜在的衍生物有望在动态组合化学方法进行分子筛选方面展示应用。

这一成果近期发表在Chemical Communications 上，文章的第一作者是吉林大学硕士研究生杜旭升。参与合作的还有吉林大学硕士研究生贾琼和吉林大学超分子结构与材料国家重点实验室的王春宇老师。

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A pillar[5]arene with an amino-terminated arm stabilizes the formation of aliphatic hemiaminals and imines

Xu-Sheng Du, Qiong Jia, Chun-Yu Wang, Kamel Meguellati, Ying-Wei Yang

Chem. Commun., 2019, 55, 5736-5739, DOI: 10.1039/C9CC01947B

Kamel Meguellati副教授简介

Kamel Meguellati，法国人，吉林大学化学学院、纳微构筑化学国际联合实验室副教授。2011年于法国University of Strasbourg取得博士学位，导师为Jean-Marie Lehn教授。2011年至2012年在美国The Scripps Research Institute从事博士后研究工作，合作导师为Kyriacos Costa Nicolaou教授。2012年至2014年先后在美国Northwestern University和法国Adocia pharmaceutical company工作。2014年起就职于吉林大学。研究领域涉及有机合成、超分子化学、理论化学、分析化学、化学生物学和分子生物学等多个领域。已在Angew. Chem. Int. Ed.、Biomaterials、Chem. Commun.、Org. Lett.、Mater. Chem. Front.、Sci. Rep.、Chin. Chem. Lett.等期刊发表论文二十余篇。

杨英威

https://www.x-mol.com/university/faculty/11040

课题组网站链接

https://ywyang.wix.com/jlugroup

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究兴趣是稳定活泼的脂肪半缩醛胺中间体。众所周知，脂肪醛与脂肪胺形成的半缩醛胺很难通过质谱的方法进行检测。我们的目标很简单，就是设计合成空腔深度合适的大环合成受体，使半缩醛胺的形成能在空腔内进行，一方面有效避免溶剂效应对正向反应的影响，另一方面有效控制逆向反应过程，从而增长半缩醛胺的寿命，进而利用质谱进行原位分析。因此，该受体分子必须满足：a) 具有处于空腔内部的活性识别位点，比如氨基；b) 具有选择性分子识别能力。幸运的是，在研究全乙氧基柱[5]芳烃对混合醛（苯甲醛，2-甲基丁醛和正己醛）与茴香胺反应的影响时，我们发现乙氧基柱[5]芳烃对正己醛表现出很好的选择性识别，具有相对较高的键合常数，因而只有正己醛不能与茴香胺反应。受此启发，我们合成了如上单臂末端氨基功能化柱[5]芳烃。利用该功能化分子与混合醛反应，我们发现只有正己醛可以与单臂末端氨基功能化柱[5]芳烃反应。经过深入研究发现，单臂末端氨基功能化柱[5]芳烃就是一个理想的受体模型。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本项研究中最大的挑战是研究模型的建立，即混合醛的选择。一方面，我们需要利用核磁手段进行定量，因此需要避免主客体形成以后，信号重叠现象的出现；另一方面，因为我们研究的对象是存在主体大环化合物时的反应动态过程，然而，随着反应的进行，客体分子，即醛的含量是减少的，这会引起化学位移的变化。所以我们筛选了多种醛的组合，最终确定模型混合醛为：苯甲醛，2-甲基丁醛和正己醛。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该研究成果最有可能应用在动态组合化学的方法进行分子筛选。如上受体分子氨基处于大环空腔内部，当然还有可能换成其他活性位点，比如巯基，醛基等。我们相信这项研究成果可以为活泼反应中间体的稳定提供一种研究思路；同时，利用这种自包结结构对活性官能团进行保护，也是一种策略。