具有优秀抗血液瘤活性的HDAC/JAK双靶点抑制剂的发现

已有研究结果证实JAK抑制剂可以显著提高HDAC抑制剂对多种肿瘤的治疗效果，因此JAK抑制剂与HDAC抑制剂联用有望克服HDAC抑制剂单独使用的耐药性问题。从药物化学的研究角度，研发HDAC/JAK双靶点抑制剂既可以发挥与联合用药相当的抗癌活性，又在形成自主知识产权、避免不良药物相互作用和提高病人依从性等方面具有明显优势。

以前期发现的JAK抑制剂为先导，山东大学药学院药物化学研究所张颖杰副教授（点击查看介绍）和中国科学院上海药物研究所柳红研究员（点击查看介绍）等研究者设计、合成了一类HDAC/JAK双靶点抑制剂，其中化合物8m在分子和细胞水平都具有极强的双靶点抑制活性，且8m对多种血液瘤均具有比上市HDAC抑制剂SAHA显著增强的抗增殖和促凋亡活性。尤其值得指出的是，8m对人红细胞白血病HEL细胞系和人慢性髓细胞性白血病K562细胞系的抗增殖活性甚至优于HDAC抑制剂SAHA和JAK抑制剂ruxolitinib联用。初步的动物体内试验结果表明，8m具有良好的小鼠腹腔注射生物利用度和裸鼠体内抑瘤活性。上述研究结果有力证明了研发HDAC/JAK双靶点抑制剂的合理性和可行性，并为后续新型抗癌候选药物的发现奠定了基础。

上述研究结果近期在药物化学专业国际顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry以封面论文的形式发表。山东大学药学院药物化学研究所的博士研究生梁学武（现在中国科学院上海药物研究所进行博士后研究工作）为该论文的第一作者。张颖杰副教授和柳红研究员为该论文的共同通讯作者。该研究论文还得到了中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员和黄敏研究员的大力支持。

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Discovery of Novel Janus Kinase (JAK) and Histone Deacetylase (HDAC) Dual Inhibitors for the Treatment of Hematological Malignancies

Xuewu Liang, Jie Zang, Xiaoyang Li, Shuai Tang, Min Huang, Meiyu Geng, C. James Chou, Chunpu Li, Yichun Cao, Wenfang Xu, Hong Liu, Yingjie Zhang

J. Med. Chem., 2019, 62, 3898-3923, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01597

张颖杰博士简介

张颖杰，山东大学药学院药物化学研究所副教授。2012年于山东大学取得博士学位，2016年至2017年曾在美国杜克大学医学院进行访问学者研究。

研究方向为以Histone Deacetylase、Aminopeptidase和Protein Kinases为靶标，进行药物分子的合理设计、合成与活性研究。现已通讯或第一作者身份发表SCI论文50余篇，其中包括药物化学专业top期刊Journal of Medicinal Chemistry研究性论文7篇。以第一发明人身份获授权中国发明专利8项。曾获得2014年第17届中国药学会-施维雅青年药物化学奖，863计划生物和医药技术领域青年科学家专题资助等。

https://www.x-mol.com/university/faculty/23563