Adv. Sci.封面：川大石碧院士郭俊凌廖学品团队在多酚纳米复合物对黑色素瘤的靶向治疗研究

黑色素瘤是一种侵袭性癌症，病原于称为黑色素细胞的色素生成细胞，是对人类健康构成严重威胁的破坏性疾病之一。在过去的二十年中，黑色素瘤是发展最快的癌症之一，发病率和死亡率比大多数其他类型的癌症增加得更快。黑色素瘤的治疗主要是手术和化疗。然而，手术切除仅适用于原发性黑色素瘤。一旦发生转移，治疗主要局限于化疗，而由于药物溶解度问题及毒副作用，化疗在临床应用中遇到许多瓶颈。

目前传统的小分子化疗药物在给药中遇到诸多挑战，如水中溶解性和稳定性较差、体内迅速清除、毒副作用大等。近年来，利用纳米技术将具有抗肿瘤活性药物或与无机、有机或高分子材料等以一定方式结合所制备的纳米药物，为克服这些难题带来了希望。其中，纳米药物载体显著改善了目前化疗药物的毒副作用和耐受性。虽然学术界对纳米材料在肿瘤部位特有的“增强渗透和滞留”效应（EPR）具有争议，利用纳米药物实现药物在肿瘤部位的选择性富集仍然是材料学科以及生物医学的研究热点。然而，研究表明在通过EPR靶向实现转移性黑素瘤的治疗中，药物分子的生物利用度仍然较低。这主要是由于转移性黑素瘤的快速增殖和血流/淋巴迁移。此外，由于转移性黑色素瘤的高流动性，肿瘤通常高度分散到多个器官的结节中，从而缺乏其他类型肿瘤产生的典型分子和流体运输动力学特征。因此，许多基于纳米载体的靶向治疗的机制对转移性黑素瘤的效率极低，仍需要高剂量的使用，增加了治疗的成本和副作用。因此，开发一种新型的黑色素治疗方法在临床上具有极其重要意义。该平台希望既能够提供准确的细胞靶，又可以抑制扩散黑色素瘤细胞。

在传统药物释放系统中，载体通常只是用于递送目标的递送材料，其中仅药物分子是治疗的有效成分。在近年，基于天然产物的纳米颗粒在药物递送方面具有显着前景。在天然生物质中，植物多酚是一类最理想的天然化合物，大量的数据研究表明，口服绿茶提取物，既表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG），占绿茶中多酚含量的约40-60％，可以大大地降低多种类型肿瘤的发生率。

四川大学郭俊凌、墨尔本大学Frank Caruso、东京大学Hirotaka Ejima等人近年来报道了由植物多酚和金属离子络合形成的金属多酚网络（MPNs）。因其高度生物相容性，多功能化等性质，已在生物技术和生物医学的应用中引起了极大的关注。在近十年的研究中，20种金属离子已经与MPN复合体集成用于各种高性能材料的合成和应用。基于上述对MPN材料的研究，四川大学石碧院士、郭俊凌、廖学品团队（第一作者为博士研究生李可）联合设计合成了一种稀土金属离子与植物多酚合成的有机-无机复合物（Sm-EGCG）。该金属-多酚复合物Sm-EGCG比Sm³⁺和EGCG表现出了更优异的体外黑色素瘤B16F110的抗肿瘤活性和良好的生物相容性，而对正常皮肤细胞系无明显抑制作用。相关论文发表于Advanced Science，并被选为封面文章。

图1. 绿茶多酚基纳米复合物Sm-EGCG及其对转移性黑色素瘤的治疗效果。

为了确定Sm-EGCG能否有效地抑制黑素瘤癌细胞转移，该研究进行了伤口诱导的迁移试验（图2）。当未进行Sm-EGCG治疗时，细胞层之间的受伤空间的主要部分将被迁移的黑素瘤细胞占据。然而，在用Sm-EGCG纳米复合物处理后，癌细胞迁移以浓度依赖性方式被严重抑制。这些结果表明，Sm-EGCG纳米复合物可以有效抑制黑色素瘤细胞的迁移，从而解决转移性黑素瘤治疗中的巨大挑战之一。

图2. 伤口诱导的迁移测定表明在Sm-EGCG纳米复合物存在下抑制B16F10黑素瘤细胞的迁移。

Sm-EGCG纳米复合物分别用于研究对皮下黑色素瘤和转移性肺黑素瘤的治疗效果。该团队首先使用B16F10细胞验证了Sm-EGCG纳米复合物对黑色素瘤的体内治疗效果。通过将B16F10细胞注射到免疫缺陷小鼠的细胞中来产生黑素瘤异种移植模型（图3）。Sm-EGCG与临床抗癌药物5-氟尿嘧啶比较发现，用Sm-EGCG纳米复合物处理后，肿瘤体积显着减少。由Sm-EGCG纳米复合物处理的组在20天时的平均肿瘤大小为~ 878.91 mm³，明显优于5-氟尿嘧啶组的肿瘤的治疗效果（~ 1120.90 mm³），未治疗组显示出更大的肿瘤体积~ 1750 mm³。在治疗期间，5-氟尿嘧啶治疗组体重明显减轻；然而，Sm-EGCG处理组的体重没有显着变化。这些结果表明，当对黑素瘤原发性肿瘤进行抗癌治疗时，Sm-EGCG显示出比5-氟尿嘧啶显着更低的副作用。Sm-EGCG具有的细胞靶向抗癌机制在文献中尚不清楚，可能与离子-细胞受体作用的代谢机制有关。需要进一步的研究来阐明这些金属多酚复合物抗肿瘤效果的详细机制。

图3. 在黑素瘤肿瘤模型中Sm-EGCG纳米复合物的体内肿瘤治疗。

此外，Sm-EGCG还可发挥较佳的抵抗黑色素瘤向肺部转移的能力，降低肺部肿瘤细胞的侵蚀程度，保护肺组织（图4）。该结果进一步说明Sm-EGCG在体内具有显著抗肿瘤与抗迁移作用。同时Sm-EGCG对小鼠体重和主要脏器无明显影响，毒副作用小，安全性高，适于长期治疗给药。图4显示了对照组和5-氟尿嘧啶治疗组中的肺转移性结节。Sm-EGCG治疗后的肺部展现了更为清晰的肺表面。与5-氟尿嘧啶治疗组或对照组相比，用Sm-EGCG纳米复合物处理的组导致转移性结节的数量显着更少。该研究还使用vemurafenib作为BRAF抑制剂治疗了另一组小鼠。体内结果显示，vemurafenib不能抑制B16黑色素瘤的生长，可能是因为小鼠黑色素瘤细胞系在BRAF致癌基因的11或15外显子中没有活化突变。该结果表明Sm-EGCG纳米复合物对对基因生物标志物没有明显的选择，从而实现了更佳的治疗效果。此外，进一步的主要器官（包括心脏、肝脏、肾脏和脾脏）的组织学结果确定Sm-EGCG纳米复合物没有明显毒性。

图4. Sm-EGCG纳米复合物成功治疗转移性肺黑素瘤模型。

该团队提出的Sm-EGCG纳米颗粒在体内外抑制黑色素瘤细胞的增殖和迁移，并通过诱导线粒体依赖性凋亡实现抗肿瘤作用，说明Sm-EGCG有望成为抗黑色素瘤的有效药物，且具有较高安全性。本研究结果为开发线粒体靶向的抗黑色素瘤药物提供了新的研究思路，为稀土-植物多酚配合物的抗肿瘤研究提供了理论依据。研究结果表明，这些基于绿茶的纳米复合物将有望在临床上，实现对治疗晚期黑色素瘤治疗的突破。该研究正在进一步研究开展临床前期应用。该工作同时与四川大学华西医院、澳大利亚墨尔本大学、芬兰阿尔托大学、日本东京大学开展了深入的合作。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Targeted Therapy against Metastatic Melanoma Based on Self-Assembled Metal-Phenolic Nanocomplexes Comprised of Green Tea Catechin

Ke Li, Gao Xiao, Joseph J. Richardson, Blaise L. Tardy, Hirotaka Ejima, Wen Huang, Junling Guo, Xuepin Liao, Bi Shi

Adv. Sci., 2019, 6, 1801688, DOI: 10.1002/advs.201801688

通讯作者简介

郭俊凌，博士，“国家特聘计划”青年项目获得者，四川大学“双百人才”海外高层次引进特聘教授，博士生导师（2019年入职），曾任职于美国哈佛大学Wyss仿生工程研究中心特聘研究员。于墨尔本大学化学与分子生物学工程系，国际著名材料化学家Frank Caruso教授（英国皇家科学院院士，澳大利亚科学院、工程院双院院士）课题组获博士学位。哈佛大学期间于Samir Mitragotri教授（美国工程院、美国医学院双院院士）课题组、Neel Joshi教授（Wyss仿生工程研究中心委员会委员）课题组、Daniel Nocera教授（美国科学院、美国艺术与科学院双院院士）课题组开展合作研究。曾师从中国工程院石碧院士、国务院学位委员学科评议组廖学品教授。2019年依托于四川大学制革清洁技术国家工程实验室，国家“双一流”重点建设学科，建立生物质先进材料与纳米界面研究中心（BMNI），与石碧院士课题组开展学生联合培养及交叉学科研究。

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