芳构化的“驱动力”：董广彬、刘鹏团队C-C键活化的第二篇Nature

芳香性作为热力学驱动因素在有机合成和酶催化的生物转化中具有重要作用，典型的例子就是芳香化酶催化睾酮发生多步骤的氧化C-C键断裂，最终完成雌激素的生物合成 ^[1]。而这类反应在有机化学中的应用最早要追溯到1972年，佐治亚大学的R. B. King等人利用低价过渡金属（如Mo、W等）将前芳香化合物环戊二烯通过C-C键活化生成具有方向性的环戊二烯-金属配合物 ^[2]。随后又出现一部分相关的研究报道，如1993年B. Chaudret等人通过钌催化剂实现了含环己二烯的甾体C-C键活化生成苯-钌复合物 ^[3]。纵观这些例子，笔者认为其理论意义要大于实际意义，原因有三：其一，底物要求是具有前芳香性的碳环分子，而这类分子来源有限；其二，转化过程需要化学计量的过渡金属参与，产生的芳香性化合物与金属强配位，无法实现催化循环；最后，底物范围极其有限，难以实现有效的应用。

图1. 雌激素的生物合成及早期研究中芳香化驱动的C-C键活化。图片来源：参考文献^[1-3]

考虑到以上局限性，美国芝加哥大学董广彬教授（点击查看介绍）课题组与匹兹堡大学刘鹏教授（点击查看介绍）课题组合作，将目光放在相对更易得的杂环化合物上。他们设想广泛存在的酮与吡啶基肼生成腙后，与1,3-丁二烯发生1,3-偶极环加成可得到中间体1（Int I），再异构化为中间体2（Int II），该中间体前芳香性的二氢吡唑部分在过渡金属（如铱）催化下发生C-C键断裂生成芳香性杂环吡唑以及高活性的烷基-金属复合物，后者可通过C-H键还原消除生成烷烃或者再与另一分子的1,3-丁二烯类化合物偶联，随后臭氧解得到延长一个碳元的醛或酮。近日，他们实现了这一设想，通过芳构化驱动的C-C键活化完成酮的去乙酰化转化，为将广泛存在的酮类化合物转化为复杂的、具有生物活性的分子提供了一种通用方法。该研究成果发表在Nature 上，第一作者为Yan Xu博士。值得一提的是，这是董广彬、刘鹏两位教授合作在C-C键活化方向上发表的第二篇Nature。在此之前的一篇Nature 发表于2016年 ^[4]，他们基于早前研究发现的副产物，在环戊酮的3-位引入芳基，实现了环戊酮的C-C键活化（副产物带来的Nature：董广彬、刘鹏团队实现环戊酮碳碳键活化）。

图2. 去乙酰化C-C键活化的构想。图片来源：Nature

该反应的发现起源于他们研究酮在铑催化下发生β-C-H键活化，与1,3-丁二烯反应时有少量吡唑生成（5%），通过优化反应条件，最后发现在[Ir(cod)₂]BArF（BArF = 四（3,5-双（三氟甲基）苯基）硼酸酯；cod = 1,5-环辛二烯）和1,1-双(二苯基膦)乙烯催化体系下，底物酮与4-甲基-2-吡啶基肼、1,3-丁二烯反应，能以较高的收率得到相应的去乙酰化产物和吡唑，其中区域选择性偏向于取代基更多的C-C键或者杂原子的α-C-C键断裂（>15:1），也就是说去乙酰化更易发生。

图3. 条件优化和区域选择性的发现。图片来源：Nature

有了以上结果，作者将该氧化还原中性（redox-neutral）的反应应用到一系列甲基酮去乙酰化的尝试，发现在该催化体系下去乙酰化效率普遍较好，官能团兼容性好，磺酰胺和含氮杂环（如吲哚、嘧啶、嘌呤等）甚至是非甲基酮都对反应结果没有明显的影响。该方法比经典的去甲酰化反应——Tsuji−Wilkinson反应更有实际应用价值，因为后者需要使用超化学计量的过渡金属。

图4. 甲基酮类化合物的去乙酰化。图片来源：Nature

他们发现降低反应温度和使用配体L2的条件下，去乙酰化生成的烷基-Ir复合物会继续与过量的1,3-丁二烯发生C-烯丙基化，再经臭氧解得到形式上1,2-oxo-迁移的产物，即由羰基向末端迁移变成醛。这种转化并不局限于甲基酮底物，如苯乙基酮36和乙基酮38都能很好地进行反应。更有意思的是，如果在反应中加入第二种大位阻的1,3-丁二烯类化合物（如2,3-二甲基-1,3-丁二烯），那么烷基-Ir复合物会与之发生C-烯丙基化，再经臭氧解得到甲基酮。同时，官能团兼容性也很好，卤素、环氧、酰胺和硼酸酯都不受影响。

图5. 线性酮的去乙酰化C-C键形成反应。图片来源：Nature

按照前文提出的机理，非环酮类化合物参与反应，除了生成去乙酰化产物外，还会产生相应的吡唑，那么可以想象如果环酮发生该反应，可开环得到含有吡唑环的烷烃。正如预想的一样，他们发现无论是对称的还是非对称环酮都能很好地参与反应，区域选择性也很高（如底物98、100和106），甚至结构复杂的甾体135、苯丙四氢吲哚酮140及山道年142参与反应也能得到相似的结果。这一转化无疑为药物化学和农药化学提供了一种有力的衍生化工具。

图6. 环酮参与的开环C-C键活化反应。图片来源：Nature

为了解释芳香化是实现上述转化的驱动因素，作者采用密度泛函理论（DFT）分析反应中的过渡态，发现如果没有经过双键向环内异构化，饱和吡唑烷过渡态159'发生C-C键断裂的能量将非常高（ΔG = 45.8 kcal/mol）。而二氢吡唑165经过N-H键氧化后得到159，后者发生C-C键断裂的能量相对低很多（ΔG = 29.5 kcal/mol），很容易转化为具有芳香性的吡唑161。

图7. 计算研究芳构化驱动的C-C键活化。图片来源：Nature

总结

董广彬、刘鹏研究团队设计了酮与吡啶基肼反应形成吡啶基腙，随后在铱催化剂作用下与1,3-丁二烯发生[3+2]环化反应，原位形成前芳香性前体二氢吡唑，该中间体以芳构化作为驱动力可发生C-C键断裂，由此得到去乙酰化产物。该反应对一系列线性及环状酮类底物都具有良好的适用性，对非张力C-C键活化反应的研究具有重要的指导意义，有望在复杂分子的后期C-C键断裂中得到广泛的应用。作者还将基于这种C-C键活化机理，进一步发展其他类型底物的反应。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Deacylative transformations of ketones via aromatization-promoted C–C bond activation

Yan Xu, Xiaotian Qi, Pengfei Zheng, Carlo C. Berti, Peng Liu, Guangbin Dong

Nature, 2019, 567, 373, DOI: 10.1038/s41586-019-0926-8

导师介绍

董广彬

https://www.x-mol.com/university/faculty/352

刘鹏

https://www.x-mol.com/university/faculty/1732

参考文献：

1. Santen, R. J., Brodie, H., Simpson, E. R., Siiteri, P. K. & Brodie, A. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target. Endocr. Rev., 2009, 30, 343.

2. King, R. B. & Efraty, A. Pentamethylcyclopentadienyl derivatives of transition metals. II. Synthesis of pentamethylcyclopentadienyl metal carbonyls from 5-acetyl-1,2,3,4,5-pentamethylcyclopentadiene. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 3773.

3. Halcrow, M. A., Urbanos, F. & Chaudret, B. Aromatization of the B-ring of 5,7-dienyl steroids by the electrophilic ruthenium fragment "[Cp∗Ru]⁺". Organometallics, 1993, 12, 955.

4. Xia, Y., Lu, G., Liu, P. & Dong, G. Catalytic activation of carbon–carbon bonds in

cyclopentanones. Nature, 2016, 539, 546

（本文由与谁同坐供稿）