醋酸钯催化不对称氢化大位阻亚胺的研究

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大位阻手性胺广泛应用于药物、功能性分子、光学活性物质和配体等有用手性物质的合成中（图1a）。然而，目前此类大位阻手性胺的手性合成报道却很少，一例是Fu团队在2007年开发的催化不对称加成反应中（Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 4367），只有一个对映选择性为76%的大位阻产物。另一例是，2009年，张绪穆小组报道了铱催化不对称氢化亚胺盐酸盐底物（J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9882），两个对映选择性分别为80%和17%的大位阻产物。这些仅有的例子也无法取得令人满意的效果。

图1. a具有立体位阻骨架的手性配体、药物等；b前期对于小位阻亚胺的不对称氢化研究；c本文对立体位阻亚胺的不对称氢化研究。

绿色、高效和极具工业化应用前景的不对称催化氢化合成方法受到越来越广泛的关注，也是获得手性胺的最有效方法之一。亚胺的氢化也已经研究较多，一般是随着相邻位阻的逐渐变大，催化效果则变差。如：Charette和Giroux在1996年报道了钌催化不对称催化氢化亚胺的反应（Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6669），当亚胺相邻取代基从甲基到乙基、异丙基，相应产物的收率和对映选择性分别为82%, 80%, <5%, 和62%, 84%, 17%，都呈现明显的下降趋势。张绪穆和周永贵课题组分别在2006和2007年开发了钯催化氢化亚胺的反应，当亚胺相邻取代基从甲基到乙基，相应产物的对映选择性分别为99%到93%和96%到88%，也能看出底物位阻的明显不利影响（图1b）。

张万斌（点击查看介绍）课题组长期以来致力于相对于金属不对称氢化研究，包括钌铑铱的不对称催化氢化研究（钌：Chem. Commun., 2018, 54, 13571; Adv. Synth. Catal., 2019, 360, in press. DOI: 10.1002/adsc.201801186. 铑：Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 2260; Org. Lett., 2018, 20, 108. 铱： Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 2203.），同时，张万斌课题组也对钯催化不对称氢化也进行了研究（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8444），并将钯催化的S/C从一般50-100大幅提高到5000和6000，证明了钯催化氢化在工业化应用中的可能性。近期，他们利用富电子双膦配体和钯络合，对大位阻亚胺的钯催化不对称氢化反应进行探索（图1c）。

根据优化的条件，所有底物都能完全反应。包括不同磺酰基底物、不同立体大位阻底物、改变芳基的底物，以及全烷基骨架底物都获得优秀的催化结果，产物的ee值最高达到99.9%（图2）。

图2. 底物的研究

除此之外，对于含有官能团的底物，如含有不同的酯基、不同碳链长度、酰胺、五元环状以及氧杂基团的官能化底物，也都得到非常好的催化效果。特别是对称双亚胺底物，不但ee值达到99.9%，de值也达到了99%（图3）。

图3. 官能化底物的研究

当S/C达到5000，底物也能顺利反应完全，且ee值仍在99%以上。根据文献方法，分别合成了手性配体5和分子马达6。对于含官能团的产物2x和2y，可以方便地合成有用的γ- 或 δ-内酰胺8x和8y（图4）。

图4. 产物的应用

同时，通过计算的方法，根据之前关于钯催化不对称氢化机理的研究基础，文章推测了该反应机理如图5。

图5. 催化循环机理

根据图5中的能量图，E_TS(S)>E_TS2(S)说明第一步过渡态是反应的决速步骤，而E_TS(S)<E_TS(R)说明对映选择控制步骤也在第一步过渡态。关于第一步过渡态具体结构，可以通过图6详细说明，当催化剂从Si 面靠近时，可以很好地与亚胺形成稳定的四元环结构，从而在TS(S)中催化剂钯直接与亚胺络合；而从Re 面靠近时，由于立体位阻叔丁基的阻碍，很难与空间结构稳固的Z式底物形成四元环，只有与磺酰基的氧络合成六元环，因此在TS(R)中钯是与磺酰基络合。另外，在TS(S)中的Pd-H距离是1.56 Å，而在TS(R)中的Pd-H距离则是较长的1.69 Å；TS(S)中的催化螯合循环二面角（Pd-H-C-N）是13.4°，而在TS(R)中的二面角则是很大74.6°，这些都说明了TS(S)是更有利于负氢的迁移的更“早”的过渡态。另外，催化剂与底物之间较多的弱相互作用，可以降低相应过渡态的能量，稳定相应过渡态的结构，从而提高该催化剂催化活性。

图6. 过渡态TS(S)与TS(R)

结论

本文通过对反应机理的深入研究，利用相对低毒的Pd(OAc)₂与(R,R)-QuinoxP*络合成活性催化剂，不对称氢化具有挑战性的立体位阻亚胺底物，取得了高达99.9%的对映选择性和最高达到5000的S/C，手性产物经过简单衍生可制备一系列有用的手性化合物。为钯催化不对称氢化在工业化中的应用提供了参考。详细计算了反应的机理，分析了配位方式决定了该反应的对映选选择性，弱相互作用促进了该催化剂的活性。

该论文作者为：Jianzhong Chen, Zhenfeng Zhang, Bowen Li, Feilong Li, Yulin Wang, Min Zhao, Ilya D. Gridnev, Tsuneo Imamoto, Wanbin Zhang

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Pd(OAc)₂-catalyzed asymmetric hydrogenation of sterically hindered N-tosylimines

Nat. Commun., 2018, 9, 5000, DOI: 10.1038/s41467-018-07462-w

导师介绍

张万斌

https://www.x-mol.com/university/faculty/12592

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