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JACS:铑催化烯丙基胺的不对称氢胺化反应

据统计,45%的候选药物分子中存在手性胺单元。手性1,2-二胺作为一类重要的手性胺结构,不仅在药物分子中普遍存在(图1),还可用作手性配体参与不对称催化反应。这类结构可通过乙烯或丙二胺转化得到,而从1,2-乙二胺到1,2-丙二胺的微小变化还会导致某些药物的效力明显增加,这种效应被称为“神奇的甲基效应”。烯烃的不对称氢胺化为手性胺的合成提供了一步到位、原子经济性的方法。然而,直接发生分子间的氢胺化仍然是一尚未解决的挑战性难题。自Togni报道了Ir催化降冰片烯的分子间不对称氢胺化以来,该领域取得了重大的进展。降冰片二烯、苯乙烯和二烯的不对称氢胺化反应均实现了良好的对映选择性,非活化的烯烃也可以直接进行不对称氢胺化,但仅具有中等的对映选择性。最近,有文献报道铜催化亲电活性的胺和硅烷对烯烃的氢胺化反应具有优异的对映选择性。对于合成手性的1,2-二胺,Beauchemin等人报道了有机催化氢胺化不对称合成1,2-二胺的方法,反应以手性缩酮醛作为催化剂,可实现羟胺对烯丙基胺的分子间不对称氢胺化。然而,该类催化剂易发生外消旋化,从而导致对映选择性的可重现性差。

图1. 生物活性分子中的1,2-二胺结构。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


近日,美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(UIUC)的Kami L. Hull教授和美国默克(Merck & Co. Inc.)的Danielle M. Schultz等人合作,借助手性的BIPHEP型配体实现了铑催化胺对烯丙基胺的不对称氢胺化反应,以良好的产率和优秀的对映选择性得到手性1,2-二胺。该反应对一系列胺亲核试剂及不同导向基团修饰的烯丙基胺都具有很好的适用性,相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图2. 烯丙基胺氢胺化得到1,2-二胺。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


首先,作者以烯丙基胺1a和吗啉作为模型底物对Rh(nbd)2BF4催化的氢胺化反应条件进行了筛选(图3)。他们在Merck实验室通过高通量实验(HTE)筛选了288个手性双齿配体。在这些配体中,只有9个能够产生> 1%的所需产物,实验结果表明,该反应对膦中心的空间位阻敏感(见L1L3)。然而,最显著的是L6L7之间的反应性差异。简单地将膦取代基从对甲苯基改为2-呋喃基,反应性得到显着增加,可能是由于呋喃基取代基使膦中心更具有亲电活性,从而增强了铑中心对配位烯烃的π反馈能力,并促进氨基金属化的进行。相比于使用DPEphos,L6仅需稍微过量的亲核试剂即可实现高效的转化,以良好的产率(63%)和优异的对映选择性(99.0:1.0)得到氢胺化产物。接下来,作者对反应溶剂、底物浓度和催化剂用量进行了筛选,发现在DME中加入5 mol%的催化剂时反应效果最佳。在优化的条件下,2a的产率为92%(96.6:3.4 er)。

图3. 配体的筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者进一步考察了烯丙基胺的底物适用范围(图4)。底物中含有富电子或缺电子的芳基和杂芳基时,反应的对映选择性均不受影响。该反应可耐受各种官能团,包括芳基醚(2a2e2i)、叔胺(2b)、三氟甲基(2c)、芳基溴(2d)和酯(2f)。芳香环上的单个邻位取代基对反应性几乎没有影响,空间位阻较大的2,4,6-三甲氧基苄基取代基也可以与反应兼容。不含π体系(如脂肪族取代)的仲胺导向基团修饰的底物也可以顺利参与反应,产率或对映选择性几乎没有影响(2j2k2m)。然而,以伯胺、α-支链胺作为导向基团时,反应未得到所需产物。N-烯丙基亚胺虽然可以进行氢胺化,但对映选择性明显降低。

图4. 烯丙基胺适用范围的考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


随后,作者又考察了胺亲核试剂的适用范围(图5)。N-甲基苄胺、二甲胺、四元、五元和六元环状仲胺均是有效的亲核试剂。大位阻的3,5-二甲基吗啉和四氢异喹啉等底物在增加反应物浓度和催化剂负载量后同样具有良好的反应活性,1-嘧啶基哌嗪、1-(2-羟乙基)哌嗪和1-Boc-哌嗪均是良好的亲核试剂。但以二乙胺、含强Lewis碱性基团或强螯合官能团的底物作为亲核试剂时,反应未能得到氢胺化产物。

图5. 胺亲核试剂的适用范围。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


为了探究该方法在合成药物类似物方面的潜力,作者利用该方法合成了抗抑郁药Moclobemide的甲基化衍生物(图6, eq 1),而2a在CAN或DDQ的传统氧化裂解条件下完全分解,需要使用基于苯酚和磷酸的非标准方法。这种简洁高效的合成策略证明了该方法快速在合成1,2-二胺类药物方面具有很好的实用性。

图6. Moclobemide甲基化衍生物的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


小结


非活化烯烃的不对称氢胺化反应一直是不对称催化领域研究的热点。Kami L. HullDanielle M. Schultz等人结合MeO-BIPHEP配体L6与Rh催化剂,实现了烯丙基胺的不对称氢胺化反应,以高产率和优异的对映选择性得到相应的1,2-二胺。一系列环状仲胺、甲基苄胺以及二甲胺类亲核试剂可以顺利地参与该反应,不同导向基团修饰的烯丙基胺也具有良好的兼容性。另外,该反应可用于快速高效地合成含有1,2-二胺结构的生物活性分子。目前,作者正深入研究该过程的转化机制,并进一步拓展其他氢官能化的反应。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Rhodium-Catalyzed Asymmetric Hydroamination of Allyl Amines

J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 739, DOI: 10.1021/jacs.8b09811


导师介绍

Kami L. Hull

https://www.x-mol.com/university/faculty/183


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