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兰州大学曾会应和李朝军团队利用“二合一”策略实现碳氢键官能团化

众所周知,在过去的十几年,过渡金属催化的C-H键官能团化已经成为了构筑C-C键及C-X键的有效工具,相比于传统的偶联反应,该方式避免了一些官能团的提前配置。因此能有效地减少步骤、提高合成效率。然而由于不同C-H键之间存在的差异非常微小,致使区域选择性活化特定的C-H键面临很大的挑战。为了解决这个问题,一般通过引入导向基形成环金属物种帮助活化特定的C-H键,但是导向基也需要提前配置在底物上,并且很难从产物中脱除(Scheme 1a)。为了克服这个困难,易脱除或者无痕导向基就被发展出来。这些导向基的优点就是可以在反应后进一步的脱除,甚至原位脱除(Scheme 1b)。但是,需要化学当量的导向基,使得它不符合原子经济性的要求。因而为了克服这些缺陷,近些年来,催化量的瞬态导向基(TDG)得到快速发展(Scheme 1c)。考虑到该方法仍然需要加入催化量的其它化合物形成瞬态导向基,给产物分离带来的困难。为了实现更绿色、原子经济性的碳氢键活化,兰州大学曾会应点击查看介绍李朝军点击查看介绍教授团队提出了将瞬态导向基和反应基团“合二为一”的策略

Scheme 1. Representative strategies of C–H bond functionalization.


另一方面,在C-1位含有季碳的β-四氢咔啉结构骨架广泛存在于天然产物及药物分子之中(Figure 1)。例如Komavine (1)、Spiroindolone (2)、Tabertinggine (3)、Peharmaline A (4)、Subincanadine B (5)及抗疟药物NITD609 (6)。针对这类骨架,他们研究团队基于“二合一”的策略实现了水相中钯催化吲哚和吡啶2-位C-H键活化,进而与瞬态导向基的亚胺环化构筑C-C键,瞬态导向进入到产物之中,无需后续分离除去(Scheme 1d)。通过该方法,各种不同的C-1位含有季碳的β-四氢咔啉化合物被制备,其中包括两个天然产物Komavine (1)和Spiroindolone (2)。相关结果发表在Angewandte Chemie International Edition 上。

Figure 1. Representative natural products and bioactive molecules with a tetrahydro-b-carbolineskeletonbearing a quaternary carbonat C-1 position.


作者以色胺和环戊酮为底物对反应条件进行了筛选。经过对催化剂、环戊酮的量、甲酸钠的量、溶剂、反应时间、反应温度及反应浓度的筛选,得出了最佳的反应条件。考虑到氢氧化钯有可能作为路易斯酸来催化传统的Pictet-Spengler反应,作者做了一些控制实验,实验表明:甲酸钠和氢氧化钯缺一不可。这些结果表明该反应没有经过传统的Pictet-Spengler反应过程。


筛选得到最佳条件之后,作者首先用不同的酮与色胺反应进行底物的扩展(Table 1)。当以环戊酮为底物时可以以90%的产率得到螺环产物9a,随着环系的增大,位阻的增加,产率逐渐降低。取代环己酮为底物时,可以以较高的收率得到环化产物9d-9e;缩酮和杂环酮可以很好地反应。链状的酮也可以得到很好的收率。为了测试该反应的应用前景,作者也对该反应进行了克级规模的尝试,只要延长反应时间,化合物9k就可以以84%的高收率进行克级制备。对于酮酸酯底物,短时间内反应生成产物9l9m,而当延长反应时间至72h时,则可以进一步得到相应的分子内酯-酰胺交换产物10和桥环酰胺产物11


Table 1. C–H bond functionalization of tryptamine with various ketones[a]


紧接着,作者又对不同取代的色胺底物进行了拓展(Table 2)。当色胺在苯环不同位置上含有给电子取代基时,都可以很顺利的反应得到相应的环化产物(Table 3, 9n-9p)。同时当底物含有吸电子取代基时也可以以中等收率得到预期的产物(Table 3, 9q-9r)。值得注意的是,当底物侧链C-1位有烷基取代时,可以以非常优异的产率得到环化产物(Table 3, 9s-9t)。当以色氨酸甲酯盐酸盐为底物时,也得到了预期的螺环产物9u,而没有发生酯-酰胺交换。色胺醇也可以顺利的反应,并以优异的收率得到相应的产物9v,而没有得到氮杂缩酮产物。另外,在该体系下,不同的色胺酰胺衍生物也可以很好的反应(Table 3, 9w-9y)。


Table 2. C–H bond functionalisation of tryptamine derivatives with cyclopentanone[a]


为了显示该方法在合成方面的应用前景,作者以相应的酮和色胺为底物,在标准条件下,可以以优异的收率得到相应的天然产物Komavine (1)和Spiroindolone (2) (Scheme 2a and 2b)。

Scheme 2. Synthesizing natural products via the C–H functionalization strategy.


为了进一步的理解该催化反应的机理,作者进行了一系列氘代实验 (Scheme 3)。以色胺和环戊酮为底物,以重水为溶剂,在标准条件下进行该反应,即使在很短的时间(1 min)内也可以以87%的产率、C-2位45%的氘代度得到亚胺产物12,同时还有2%的环化产物9a (Scheme 3a)。考虑到氨基同样可以作为导向基与钯配位,因此拿掉环戊酮,再次进行同样的氘代实验,在吲哚C-2位只得到24%的氘代度 (Scheme 3b)。该结果表明,相比于氨基,亚胺是一个更有效的配体,从而促使吲哚C-2位的氘代。为了进一步的验证该结果,以侧链没有配位基团的3-甲基吲哚作底物进行实验,结果只观察到5%的氘代度 (Scheme 3c)。以上结果表明,中间体亚胺扮演者瞬态导向基的角色,加速吲哚C-2位的C-H键活化。

Scheme 3. Deuterium labeling experiments


基于以上结果,作者给出了一个可能的机理:首先,钯催化剂和甲酸钠在水中反应得到HPdIIH物种,同时色胺与环戊酮缩合得到TDG亚胺A,由于亚胺孤电子对的高配位性,可以高选择性的实现吲哚C-2位的C-H键活化,从而形成环状钯中间体B并放出氢气。然后,在较高的温度下,钯与亚胺孤电子对配位转换成π键配位,紧接着与极性的不饱和亚胺进行环化形成中间体D。最后,中间体D与甲酸钠完成配体交换得到螺环产物9a,同时再生HPdIIH物种。

Figure 2. Proposedreaction pathway of C–H functionalisation of tryptamine.


为了进一步探究“二合一”的C-H键官能团化策略在其他反应体系中的应用,同时也为了区别于传统的Pictet-Spengler反应过程,作者探索了缺电子底物在该体系下的反应可能性。令人惊喜的是,在相似的条件下,以缺电子的吡啶化合物和环戊酮为底物也可以以较高的收率得到预期的环化产物15a。对于不同的酮,均可以得到相应的环化产物15b-f


Table 3. C–H bond functionalization of pyridine with ketones[a]


总结


兰州大学曾会应和李朝军教授团队提出了一种“二合一”的策略,实现了水相中色胺和吡啶衍生物的C-H键官能团化,其中,TDG扮演了导向基和反应试剂两种角色。通过该策略,各种不同的β-四氢咔啉骨架化合物得到制备,其中包括两个天然产物Komavine (1) 和Spiroindolone (2)。另外,该策略也被拓展到了缺电子的芳香体系,而这些恰恰是标准的Pictet-Spengler反应条件所不能实现的。作者相信,该“二合一”策略可以被更广泛的应用,发展其他有效的TDG导向C-H活化环化反应,从而快速的构建重要的结构骨架。


该论文作者为:HuiyingZeng,* Zemin Wang, Chao-Jun Li*

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

“Two‐in‐One” Strategy for Palladium‐Catalyzed C–H Functionalization in Water

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI:10.1002/anie.201813391


导师介绍

曾会应

https://www.x-mol.com/university/faculty/49834

李朝军

https://www.x-mol.com/university/faculty/4614


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