“光学鼻”——固体药物中微量水的快速、可视化检测

注：文末有本文作者科研思路分析

药品水含量控制一直是一个重要的研究课题，药品水含量对药品的稳定性、理化性质和药效具有重要作用，控制药品水含量可以避免药品吸潮霉变、水解、氧化等，从而保证药品质量。然而现有的水含量测定方法包括费休氏法、烘干法、减压干燥法、甲苯法、GC法等，普遍存在有毒试剂用量大、操作技术要求高、仪器昂贵和耗时等特点。那么，有没有一种绿色、操作简单、快速的替代方法，来解决现存水检测方法存在的一系列问题？近日，武汉大学药学院肖玉秀教授（点击查看介绍）团队开发了一种基于荧光MOF的固体药物制剂中水含量测定新方法，并将其成功应用于多种固体药物制剂中水含量的准确、快速测定。

图片来源：Anal. Chem.

MOF表征——“兵马未动，粮草先行”

首先，作者通过低温溶剂热法制备了新型镧系MOF：Eu-MOF（图1a），并通过透射电镜（TEM）、动态光散射（DLS）、能谱分析（EDS）、粉末X射线衍射（PXRD）和红外光谱分析（FT-IR）对该镧系MOF进行了表征。

图1. Eu-MOF的合成简图（a）、TEM（b）、DLS（c）、EDS（d）、PXRD（e）、FT-IR表征（f）。图片来源：Anal. Chem.

水响应性能考察——“厉兵秣马”

接着，作者考察了该镧系MOF的水响应性能。荧光光谱结果显示，随着乙醇溶液中水含量的增加，蓝色光区荧光峰（443 nm）逐渐增强而红色荧光区荧光峰（620 nm）逐渐降低（图2）。以上结果表明，该镧系MOF具备有机溶剂中水含量响应的优异性能，因此，作者推测其有希望在固体药物制剂水含量检测中发挥其出色性能。为了进一步验证该猜想，作者进一步研究了该Eu-MOF在水以及其他有机溶剂中的荧光颜色以及比率荧光信号（F443 nm/F620 nm），结果进一步证明了其出色的水选择性（图3）。

图2. Eu-MOF在不同水含量乙醇分散液中的荧光光谱3D热图（a）和俯视热图（b）。图片来源：Anal. Chem.

图3. Eu-MOF对于水的响应选择性（1：水，2-13：药品生产中可能残留的有机溶剂）。图片来源：Anal. Chem.

水响应性能优异——进一步“纸上谈兵”

若要实现固体药物制剂中水含量的检测，仅有该Eu-MOF还远远不够。接着，作者巧妙地将Eu-MOF加载到滤纸上，构建微型化纸芯片（图4a），来实现微量水的可视化传感；同时，作者还设计出嗅觉仿生装置---嗅定水管”，将其和纸基水微传感器相结合，用于固体样本中水含量的快速检测；可视化检测的数据化是通过构建智能机辅助的可视化检测装置来实现的，如图4b所示，整个水传感过程绿色、快速且操作简单，包含了嗅觉向视觉转换的过程，因此该水检测装置可以被称为“光学鼻”。此外，本工作还将该水传感器进行了逻辑语言定义，将化学传感器和计算机逻辑运算语言相结合，提出了人工智能预警水含量检测系统的可行性思路，为人工智能水分析设备的研发也提供了解决方案。

图4. 定水管（a）；固体药物制剂水分测定和智能机辅助的可视化分析方法的流程图（b）。图片来源：Anal. Chem.

方法学验证---“非常小器”大有可为

最后，作者对该结合了纸基微传感器、定水管和智能机辅助可视化水检测装置的新方法进行了方法学评价。结果显示，该方法用于固体药物制剂中水含量检测，线性较好（r = 0.9964），灵敏度较高（LOQ = 0.14%，g/g），并且具有良好的重复性（RSD < 6.9%，n = 3）。另外，与经典的卡尔-费休氏法相比，本方法准确、可靠（RE < 9.8%）; 而加标回收率的结果也进一步证明: 将本方法应用于固体药物制剂中水含量的快速检测，具有令人满意的准确度（91.0% < recovery < 104.0%）和重现性（RSD < 7.9%，n = 3）。以上结果表明，该基于镧系MOF的新方法将在固体药物制剂水含量测定的应用中大有可为。

综上，本研究开发了首个基于荧光MOFs的固体药物制剂水含量测定新方法，并将其应用于多种固体药物制剂中的水含量测定。本方法重复性好，准确度和灵敏度高，开辟了固体药物制剂水含量测定的新视野。本研究所开发的基于荧光MOFs的药物制剂水含量测定新方法，更绿色、快捷，且打破了大型仪器的限制，对缩短药品质量控制环节的时间和费用成本具有极为重要的意义。

这一研究成果近期发表在Analytical Chemistry 上，文章的第一作者是武汉大学2019级博士研究生于龙。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Double-Color Lanthanide Metal−Organic Framework Based Logic Device and Visual Ratiometric Fluorescence Water Microsensor for Solid Pharmaceuticals

Long Yu, Qutong Zheng, Heng Wang, Chenxi Liu, Xiaoqing Huang, Yuxiu Xiao*

Anal. Chem., 2020, 92, 1402-1408, DOI: 10.1021/acs.analchem.9b04575

导师介绍

肖玉秀

https://www.x-mol.com/university/faculty/67406

科研思路分析

Q：研究最初的目的是什么？

A：课题组前期的工作集中于镧系发光MOF的理论及应用研究，我们就想，怎样把镧系MOF应用在药物分析工作当中来？考虑到药品水含量控制一直是一个重要的研究课题，因此我们进一步思考，能否将镧系MOF应用于固体药物中水含量测定呢？如果该思路可行，这将会是一种简单、快捷且可视化的水含量测定新方法。

Q：研究过程遇到哪些挑战？

A：本研究最大的挑战是如何控制水响应MOF的合成，使其具有更大的可视化水响应灵敏度，另外就是如何设计出简单、密封性好的定水管。本课题组创新提出的色度位移值指标优化方案很好的解决了可视化灵敏度的优化问题，这也得益于本课题组前期可视化微传感器的研究基础。此外，定水管的设计方案，我们选择了三种不同的方案，最终通过试验验证，优选出了成本低、操作简单的最佳方案。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该固体水传感器不仅适用于固体药物中水含量的快速、可视化测定，在其他固体样本中微量水的测定中同样具有广泛应用潜力。而本研究提出的“光学鼻”---嗅觉仿生定水管装置，对于其他气体或挥发性物质的检测方案也具有一定启发作用。不仅如此，本研究巧妙的将化学传感器与计算机逻辑运算语言相结合，提供了一种人工智能分析设备的可行性方案，对于人工智能分析设备的研发也具有一定启示。