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钌金属有机化合物抑制急性白血病细胞生长

急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种致死率极高的恶性血液疾病,源自中药的成分三氧化二砷(砒霜)是治疗急性白血病的有效药物。由于砒霜毒性较大,研究治疗急性白血病的新型药物非常重要。


三氧化二砷通过靶向PML蛋白质、诱导白血病细胞中的PML-RARα融合蛋白质降解,从而实现促进APL细胞分化和治疗急性白血病的目的。近期,中国科学技术大学刘扬中点击查看介绍课题组研究发现,联苯钌配合物([(η6-p-bip)Ru(en)Cl][PF6])具有选择性结合PML蛋白质、诱导细胞分化的功能。研究人员从蛋白水平对联苯钌与PML蛋白质的作用进行了详细分析,发现联苯钌配合物可以选择性地结合PML蛋白质,导致锌离子从PML蛋白质中解离、破坏蛋白质构象,而联苯钌对其他锌指蛋白质的结合能力比较弱。


细胞实验显示,联苯钌配合物可以与细胞内的PML蛋白质结合,并且诱导PML-RARα蛋白质降解,进一步诱导细胞分化,这一作用原理与三氧化二砷相同。同时,钌配合物还可以结合到白血病细胞的DNA,从而诱导细胞调亡。因此,联苯钌配合物具有诱导APL白血病细胞分化与细胞凋亡的双重功能。


研究还发现,金属药物对蛋白质的选择性非常重要。联苯钌和三氧化二砷都具有对PML反应的选择性,是它们诱导APL细胞分化的基础。而一些其它芳基钌的化合物对PML和锌指蛋白均具有较高的反应活性,则对APL不具有活性。


与多数有机药物不同,三氧化二砷作为无机药物,其结构改造与修饰难度很高。这一研究结果表明金属有机化合物可能具有无机药物的功能,并且可能通过配体的结构设计提高药物活性。


这一成果近期发表在Chemical Science 上,文章的第一作者是中国科学技术大学博士研究生黄海曹开明


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A dual functional ruthenium arene complex induces differentiation and apoptosis of acute promyelocytic leukemia cells

Hai Huang, Kaiming Cao, Yaqiong Kong, Siming Yuan, Hong-Ke Liu, Yu-Cai Wang, Yangzhong Liu

Chem. Sci., 2019, 10, 9721-9728, DOI: 10.1039/C9SC03110C


导师介绍

刘扬中

https://www.x-mol.com/university/faculty/14778


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