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被“遗漏”的抗真菌分子连接三苯基膦基团可克服真菌耐药

世界上每年有超过3亿人发生真菌感染,每年约160万人因真菌感染而死亡,超过疟疾和结核病的总死亡率。目前临床上用于治疗真菌感染的药物种类有限,真菌耐药的广泛出现进一步加剧了真菌感染的治疗难度,因而开发新型抗真菌药物,发现克服真菌耐药的策略对治疗真菌感染具有重要意义。


11月30日,Nature Communications 在线发表了山东大学药学院天然产物化学生物学教育部重点实验室娄红祥点击查看介绍研究组的论文,基于该团队长期以来对苔藓植物化学成分抗真菌活性的研究,报道了一种抗真菌药物发现的新方法,并借助该方法合成了一类对多种耐药类型真菌均具有强抑制作用的抗真菌剂


作者以致病真菌白色念珠菌为模型,首次通过建立荧光标记的野生菌和外排泵敲除菌共培养模型,对苔藓植物来源的萜类小分子库进行高通量筛选,发现了一批对敲除菌有活性而对野生菌无活性的化合物,即潜在外排泵底物(potential efflux pump substrates,PEPSs),而这类型化合物在传统的筛选策略中常被忽略。作者将这些化合物通过化学连接三苯基膦基团后即可变为对野生菌有效的抗真菌剂,并对多种耐药类型的真菌均表现出了强的抗真菌作用。该方法大大拓展了抗真菌的药物发现渠道,而且为克服真菌耐药提供了一种有效策略。该研究进一步通过化学修饰,得到一种与临床抗真菌药两性霉素B活性相当的杀菌剂IS-2-Pi-TPP,它可以有效清除对药物高度耐药的真菌被膜,并在小鼠皮肤真菌感染模型中表现出了好的治疗效果。该研究为抗真菌药物的发现提供了一种新途径。

图1. PEPS共价连接三苯基膦克服真菌耐药的机制


该研究工作由娄红祥教授团队的常文强副教授和博士生刘军等完成。山东大学药学院天然产物化学生物学教育部重点实验室为唯一作者单位。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目及面上项目等资助。


该论文作者为:Wenqiang Chang, Jun Liu, Ming Zhang, Hongzhuo Shi, Sha Zheng, Xueyang Jin, Yanhui Gao, Shuqi Wang, Aiguo Ji, Hongxiang Lou

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此访问):

Efflux pump-mediated resistance to antifungal compounds can be prevented by conjugation with triphenylphosphonium cation

Nat. Commun., 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-07633-9


导师介绍

娄红祥

https://www.x-mol.com/university/faculty/23535

联系方式:

louhongxiang@sdu.edu.cn


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