铜催化的脱羧串联环化反应合成2-膦亚甲基吲哚

注：文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析

含磷杂环是一类非常重要的结构，广泛用于设计药物分子和有机配体。因此，这类化合物的合成一直是有机合成的研究热点。以往的合成方法通常需要高温条件或加入化学计量的氧化剂，发展新的方法实现高效、绿色和经济的合成过程无疑具有重要的意义。

近日，华中师范大学农药与化学生物学教育部重点实验室的陆良秋教授（点击查看介绍）研究团队利用他们发展的乙炔基苯并噁嗪酮底物（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 8360; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 12422），在温和的条件下通过铜催化的脱羧串联反应，高效合成了一系列2-膦亚甲基吲哚类产物。与以往C_γ位加成启动的串联反应不同的是，该工作的磷原子亲核试剂进攻联烯铜中间体的C_α位，进而引发后续的串联环化反应。该研究再次表明，乙炔基苯并噁嗪酮试剂具有多样的反应性。这种试剂自报道以来，已经得到该课题组及其他课题组多次用于含氮杂环化合物的选择性合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5212; Chem. Eur. J., 2017, 23, 7689; Chem. Eur. J., 2017, 23, 12489; Org. Lett., 2017, 19, 4098; Org. Lett., 2018, 20, 2792; Tetrahedron Lett., 2018, 59, 1521; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 1399; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201801340）。

首先，作者选用乙炔基苯并噁嗪酮1a和亚磷酸二甲酯2a作为模板底物，对底物用量的比例、溶剂及配体进行了筛选。结果表明，当1a和2a物质的量比为1:2时，反应以甲醇作为溶剂，二异丙基乙基胺作为碱，在CuI和pybox的催化下，能以96%的收率高区域选择性地得到目标产物3a。

在最优条件下，作者对P(O)H化合物的底物适用范围进行了考察。反应具有较好的底物适用性，普遍以较高的收率得到目标产物。亚磷酸酯、次磷酸酯、二苯基磷氧化合物等多种P(O)H化合物可以很好地参与反应。当使用二苯基氧膦作为底物时，产物的结构通过X射线单晶衍射分析得以确认。

紧接着，作者对乙炔基苯并噁嗪酮的底物适用范围也进行了考察。结果表明，苯环上取代基位置和电性的改变对反应没有明显的影响，反应均能以较好的收率得到不同的2-膦亚甲基吲哚产物。此外，当R⁴为甲基取代基时，该串联环化反应也能发生，以中等的收率得到产物3t。

与此同时，作者提出了以下可能的机理来解释产物的生成：首先，在碱和铜催化剂的作用下，乙炔基苯并噁嗪酮经过质子消除和脱羧过程形成联烯铜中间体int. II；随后，P(O)H化合物进攻C_α位，生成的中间体B再经过分子内迈克尔加成及质子解过程，最终得到目标产物。

这一成果近期发表在Chemical Communications 上，文章的第一作者是华中师范大学的硕士研究生王宝成和博士研究生王娅妮。

该论文作者为：Bao-Cheng Wang, Ya-Ni Wang, Mao-Mao Zhang, Wen-Jing Xiao and Liang-Qiu Lu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Copper-catalyzed decarboxylative cyclization via tandem C-P and C-N bond formation: access to 2-phosphorylmethyl indoles

Chem. Commun., 2018, 54, 3154, DOI: 10.1039/C8CC00739J

陆良秋简介

陆良秋，华中师范大学化学学院教授、博士生导师，2001-2011年在华中师范大学化学学院先后获得学士和博士学位（博士指导老师：肖文精教授）；2011年7月留校工作；2011-2013年，受洪堡基金会的资助在Leibniz-Institut für Katalyse e. V从事博士后研究（合作导师：Matthias Beller教授）；2015年7月，破格晋升为教授；研究兴趣包括过渡金属催化的偶极环化反应和可见光驱动的有机光催化合成。

http://www.x-mol.com/university/faculty/10803

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：这项研究最初的目的是希望拓展乙炔基苯并噁嗪酮试剂的应用范围，合成结构多样的含氮杂环化合物。我们意外地发现这类试剂或关键联烯铜中间体新的反应模式，得到了2-膦亚甲基吲哚产物，而非预期的3-膦吲哚产物。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：该课题最大的挑战在于关键步骤P(O)H化合物进攻联烯铜中间体过程区域选择性的控制（C_α vs C_γ）。后来我们发现，配体的合理使用可以有效地抑制C_α位加成，从而得到单一的2-膦亚甲基吲哚产物。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：我们得到的产物本身就是文献中合成天然产物nostodione A的关键中间体。这就意味着，从我们的产物出发可以得到一系列nostodione A的结构变体，为研究这类化合物的生物活性和构效关系奠定了重要的基础。此外，我们相信该工作对铜催化的环化反应和含膦氮杂环的合成都具有一定的借鉴意义。