注:文末有作者科研思路分析
顺铂自50年前发现以来一直应用于癌症治疗,是临床应用最早和最成功的金属药物之一。在金属抗癌药物领域,顺铂是评估抗恶性细胞增殖和对比作用机理的基准。然而由于顺铂以及其他铂类抗癌药物存在一些副作用,如药剂量依赖、某些癌症的抗药性等,研究广谱、低毒副作用和不同于顺铂作用机理的抗癌药物得到人们迫切的需求。近日,曲阜师范大学的刘哲(点击查看介绍)团队设计和合成了联萘二苯膦(BINAP)为配体的金属Ir3+和Ru2+配合物,发现这些金属配合物不仅对不同的癌症细胞具有不同程度的抑制增长的作用,同时更展示了不同于临床铂类金属药物的抗癌作用机理。
BINAP在许多有机反应的不对称氢化催化中发挥着至关重要的作用,然而与金属螯合后能否在细胞内发挥催化氧化并产生抗癌作用推动人们对这类配合物开展系统的研究。通过引入不同的茂环与金属,作者研究了配合物1-5的细胞毒性、绑定ctDNA以及催化氧化NADH(细胞内还原型辅酶)的能力,发现配合物结构微小的改变对抑制细胞的恶性增长、绑定ctDNA及催化氧化NADH的能力都会带来不同程度的改变。研究发现,配合物1和5都具有较高的抑制细胞恶性增长的能力,然而在催化NADH时,配合物5的催化氧化能力是配合物1的3.8倍,可能是由于在诱导活性氧产生时,配合物5诱导比配合物1多近20%的细胞处于高活性氧状态,同时通过电化学研究发现,配合物1和5具有相似的不可逆还原峰。然而在细胞凋亡、周期阻滞中发现,在浓度为3×IC50时配合物5使近100%的细胞死亡,同时配合物1和5使细胞阻滞在不同的阶段。
a) 配合物1-5催化转化NADH的转化数;b) 配合物1和5在高或低的活性氧水平下占细胞的百分数
这一成果近期发表在Inorganic Chemistry 上,文章的第一作者是李娟娟,通讯作者是刘哲教授。刘哲教授课题组致力于抗癌药物的开发与诊疗的研究。
该论文作者为:JuanJuan Li, Meng Tian, Zhenzhen Tian, Shumiao Zhang, Chao Yan, Changfang Shao and Zhe Liu
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Half-Sandwich Iridium(III) and Ruthenium(II) Complexes Containing P^P-Chelating Ligands: A New Class of Potent Anticancer Agents with Unusual Redox Features
Inorg. Chem., 2018, 57, 1705, DOI: 10.1021/acs.inorgchem.7b01959
导师介绍
刘哲
http://www.x-mol.com/university/faculty/21161
科研思路分析
Q:这项研究最初是什么目的?或者想法是怎么样产生的?
A:如上所述,我们课题组致力于抗癌药物的开发与诊疗的研究,BINAP在许多不对称氢化催化反应中发挥着至关重要的作用,我们的最初目的是使其与金属螯合,研究其能否在细胞内发挥催化氧化并产生抗癌作用,并研究其能否产生不同于铂类金属药物的抗癌作用机理,从而推动金属抗癌机理研究的进一步发展。
Q:研究中遇到哪些挑战?
A:这项研究属于交叉学科,其中需要化学知识,更需要生物基础,我们团队主要来源于化学专业,因此在细胞生物的知识储备方面面临很多的挑战,未来希望有相关领域的研究者能加入我们,将我们的研究推向更高的层次。
Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?
A:由于某些癌症对顺铂以及其他铂类抗癌药物存在抗药性,研究配合物的作用机理不同于铂类金属药物,有望推动金属抗癌新机理的进一步研究与发展,同时也为金属抗癌药物的发展提供了新的方向。
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