天然产物Sampangine的结构简化：发现全新结构类型的抗耐药真菌感染先导化合物

第二军医大学盛春泉教授课题组在《Chemical Communications》杂志上发表了题为“Discovery of Novel Antifungal Scaffolds by Structural Simplification of Natural Product Sampangine”的文章（Chem. Commun., 2015, 51, 14648-14651. DOI: 10.1039/C5CC05699C）。该文章报道了对天然产物Sampangine结构简化发现抗耐药真菌感染先导化合物。

深部真菌感染已经成为器官移植、肿瘤、艾滋病等重大疾病死亡的重要原因，但现有治疗药物非常有限，而且耐药性日趋严重。天然产物是抗真菌药物的重要来源，但多数存在结构复杂、不能口服、成药性能差等缺陷。对天然产物进行结构简化是一项非常有挑战性的工作，不仅要求简化分子合成更为简便，而且其生物活性需要得到保持甚至提升，目前在抗真菌天然产物领域尚无成功实例。

Sampangine是提取自依兰树（Canangaodorat）茎皮中生物碱，具有广谱的体外抗真菌活性，但是其四元稠环结构导致溶解度很差，在体内无抗真菌疗效。本课题组首先对Sampangine进行了骨架跃迁研究，发现噻吩类似物ZG-20不仅溶解性得到提高，而且抗真菌活性增强（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24, 4090–4094.）。在此基础上进一步对其结构简化，发现具有三环简化物ZG-20-07和二环简化物ZG-20-41具有更好的抗真菌活性。ZG-20-07和ZG-20-41在白念珠菌感染的线虫模型中显示了优秀的体内抗真菌药效，并且毒性非常低。与临床一线药物氟康唑相比，ZG-20-07和ZG-20-41具有如下优点：（1）具有杀真菌活性，治疗不易复发；（2）对氟康唑耐药菌株具有强效抑制作用；（3）显著抑制白念珠菌产生耐药的核心环节，例如生物被膜形成，酵母态向菌丝态转变等。相关结果已经申请国家发明专利（国家发明专利申请号：201310184986.8，201310203033.1）。

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